肾功能损害患者能吃他拉唑帕尼(talazoparib)吗

　　药代动力学 (PK) 研究表明，他拉唑帕尼主要通过肾脏排泄以原形消除。目前的研究调查了不同程度的肾功能损害如何影响他拉唑帕尼（talazoparib）的 PK，并评估了他拉唑帕尼在伴有/不伴有肾功能损害的晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性。

　　方法

　　通过估计肾小球滤过率（eGFR：轻度 = 60-89，中度 = 30-59，重度 = 15-29 mL/min/1.73 m 2）测量的晚期实体瘤和正常肾功能或不同程度的肾功能损害患者为参加了这项开放标签、非随机的 I 期研究。Talazoparib 以 0.5 mg/天的剂量口服给药，共 22 天。主要 PK 参数包括从 0 到 24 小时的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC0-24）和稳态（第 22 天）下观察到的最大血浆浓度（Cmax ）。还研究了安全性和耐受性。

　　结果

　　招募了 34 名患者。在第 22 天，与肾功能正常 (n= 9) 的患者相比，轻度 (n= 9)、中度 (n= 8) 或重度 (n= 8) 肾功能不全的患者分别为 12.2%、43.0%、 talazoparib AUC0-24分别增加 163.3% 和 163.3%，talazoparibCmax分别增加 11.1%、31.6% 和 89.3% 。他拉唑帕尼的耐受性一般良好，总体而言，肾功能组的治疗出现的不良事件谱没有显着差异。

　　结论

　　随着肾功能损害的恶化，他拉唑帕尼（talazoparib）的暴露量增加。总体而言，本研究证实了目前对轻度和中度肾功能不全患者的剂量建议（分别为 1 mg/天和 0.75 mg/天），并表明对于重度肾功能不全的患者应考虑较低的起始剂量 0.5 mg/天.

　　与肾排泄在他拉唑帕尼（talazoparib）清除中的主要作用一致，这项 I 期研究的结果表明，talazoparib 暴露增加，药物清除率下降，肾功能恶化。用于评估肾功能与他唑帕尼的 AUC0-24和 CL/F 之间的关系的线性回归分析产生一致的结果，无论肾功能是通过 BSA 标准化 eGFR、绝对 eGFR 还是 CLcr评估，从而在提供剂量建议时支持肾功能评估的可互换性。这些结果与先前的分析一致，该分析表明使用 MDRD 或 Cockcroft-Gault 得出的用于肾功能分类的药物给药方案在 88% 的患者中是一致的。尽管使用 CL cr作为肾功能输入的线性回归提供了与数据的最佳拟合，如通过调整系数测量的那样，所有三个回归模型都提供了关于肾功能组的预期暴露比率的相同数字结论的决心。

　　相对于肾功能正常的患者，使用线性回归预测的他拉唑帕尼（talazoparib）暴露增加与轻度（分别为 16.2% 对 12.2%）或中度（分别为 56.8% 对 43.0%）肾功能患者的 ANOVA 分析相似。损伤，但在数值上低于严重肾损伤患者的 ANOVA（分别为 96.4% 和 163.3%）。尽管如此，ANOVA 分析（跨预定义肾功能组的分类分析）和线性回归模型（将肾功能视为连续协变量）的结果通常与轻度和中度肾功能不全患者的群体 PK 分析结果一致。

　　目前对轻度和中度肾功能不全患者的给药建议基于对晚期癌症患者进行的先前他拉唑帕尼（talazoparib）研究中汇总的数据的群体 PK 分析，该研究评估了肾功能不全对 talazoparib PK 的影响。根据该分析的结果，表明他唑帕尼 CL/F 降低了大约 15% 和 38%（对应于稳态 AUC0-24的增加）在轻度和中度肾功能不全的患者中，分别约为 18% 和 61%），对于中度肾功能不全的患者，他拉唑帕尼的剂量减至 0.75 mg，而对于轻度肾功能不全的患者则无需调整剂量。然而，由于数据不足，没有为严重肾功能不全的患者提供剂量建议。上述剂量建议使用 CLcr来定义肾损伤类别，而不是本研究中使用的 eGFR。本研究的线性回归分析支持这些肾功能评估（BSA 标准化 eGFR、绝对 eGFR 和 CLcr）的互换性。基于预测的 AUC0-24使用线性回归模型的值，其中中度和重度肾功能不全患者的 talazoparib 暴露量分别增加 56.8% 和 96.4%，中度肾功能不全患者的剂量减少至 0.75 mg 和重度肾功能不全患者的剂量减少至 0.5 mg 将提供在肾功能正常的患者中，暴露量相当于 1 mg。

　　晚期实体瘤患者通常可以耐受每日一次 0.5 mg 口服剂量的他拉唑帕尼（talazoparib），持续 22 天，没有意外的安全性发现报告。TEAEs 与疾病特征和已知的 talazoparib 安全性特征一致，并且所有肾功能组的 TEAEs 没有显着差异。尽管严重肾功能不全组的全因 SAE 发生率高于其他组，但研究人员认为没有一个 SAE 与他唑帕尼治疗有关。

　　与标准治疗剂量和最大耐受剂量（1 mg）相比，研究限制之一包括使用较低剂量的他唑帕尼（0.5 mg）；然而，选择较低剂量是因为肾功能不全患者的他拉唑帕尼暴露量可能高于肾功能正常的患者。由于他拉唑帕尼的暴露已被证明在 0.025-1.1 mg 的剂量范围内以剂量比例的方式在稳态下增加，因此本研究中获得的结果可以推广到其他他拉唑帕尼剂量。此外，漏服可能会影响稳态他拉唑帕尼暴露，理论上漏服对肾功能损害更严重的患者的影响可能更大。然而，只有 4 名患者不符合 PK 可评估标准并被排除在 PK 分析之外；所有人都有正常的肾功能或轻度肾功能损害。肾功能组的剂量中断也没有明显的模式。

　　在这项研究中，相对于肾功能正常的患者，轻度、中度和重度肾功能不全患者的血浆他唑帕尼总暴露量分别增加了 12.2%、43.0% 和 163.3%。他拉唑帕尼（talazoparib）的表观肾清除率随肾功能恶化而降低。Talazoparib 总体耐受，肾功能正常患者与轻度、中度或重度肾功能不全患者的 TEAE 特征无显着差异。总体而言，本研究证实了目前对轻度和中度肾功能不全患者的剂量建议（分别为 1 mg 和 0.75 mg，每天一次），并建议应将较低的起始剂量 0.5 mg 每天一次（本研究中使用的剂量）考虑用于严重肾功能不全的患者。

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