卡马替尼（英文名：capmatinib）的批准使转移性 METex14 成为 NSCLC 中可操作的致癌驱动因素，确定了有资格进行靶向治疗的新患者亚群。capmatinib 是有效的、高选择性的 MET 抑制剂，在 NSCLC 中具有强烈的反应。临床前和临床数据表明，capmatinib 在 METex14 跳跃突变的 NSCLC 患者中均有效且可耐受。当与 EGFR TKI 联合使用时，MET 靶向疗法有可能克服对这些通过 MET 信号通路驱动的治疗的耐药性。
卡马替尼临床试验
卡马替尼在晚期 MET 阳性实体瘤中的多中心剂量递增和扩展 (NCT01324479) 发现 400 mg BID 或 600 mg BID 是可耐受的剂量。未达到最大耐受剂量。在经过大量预处理的 NSCLC 患者中，总缓解率 (ORR) 为 24%，中位无进展生存期 (PFS) 为 7.3 个月。
GEOMETRY 试验 (NCT 02414139) 是一项针对具有 METex14 跳跃突变的 IIIB/IV 期 NSCLC 患者的非随机 II 期研究。这包括 69 名接受过治疗的患者和 28 名未接受过治疗的患者。参与者接受卡马替尼 400 mg BID。ORR 在接受过治疗的患者中为 41% (95% CI 29–53)，在未接受过治疗的患者中为 68% (95% CI 48–84)。在未经治疗的队列中观察到 4% 的完全缓解 (CR) 率。预处理人群的中位反应持续时间 (DOR) 为 9.7 个月 (95% CI 5.5–13)，而未接受治疗的患者为 12.6 个月 (95% CI 5.5–25.3)。中位 PFS 分别为 5.42 个月和 9.69 个月。值得注意的是，在 II 期 GEOMETRY 研究中，capmatinib 显示可穿过血脑屏障，颅内反应率为 54%。
另一项中国临床试验（NCT 02276027）对 66 名既往治疗失败或无法接受化疗的患者进行了基于突变状态的靶向治疗（capmatinib – MET、色瑞替尼 – ALK/ROS、binimetinib – KRAS/NRAS/BRAF 和 alpelisib – PIK3CA）。卡马替尼有 18.8% 的确认部分反应。
卡马替尼安全性、耐受性和不良事件
在 II 期 GEOMETRY 试验中，最常见的不良事件包括外周水肿 (52%)、恶心 (44%)、疲劳 (32%)、呕吐 (28%)、呼吸困难 (24%) 和食欲下降 (21%) .最常见的 3 级或 4 级不良事件是外周水肿 (9%)、疲劳 (8%) 和呼吸困难 (7%)。由于外周水肿、血清肌酐升高、恶心或呕吐，54% 的患者因不良事件而中断给药。由于外周水肿、谷丙转氨酶 (ALT) 升高、血清肌酐升高和恶心，23% 的患者出现剂量减少。
数据还表明卡马替尼的结果很有希望。在对 EGFR 抑制剂产生耐药性和 MET 失调的 EGFR 突变 NSCLC 细胞系中，capmatinib 恢复了对 EGFR 抑制剂的敏感性。实际上，在 EGFR 突变、MET 扩增或过表达 NSCLC 中结合卡马替尼和吉非替尼的 1b 期试验 (NCT01610336)，发现 ORR 为 23%。MET 基因拷贝数至少为 6 的患者表现出更好的 ORR (47%) 和中位 PFS（5.5 个月）。
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