在过去的二十年中，已经确定了NSCLC的多种分子改变和针对具有可操作的致癌改变的患者的靶向治疗。Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因(KRAS)突变是肺腺癌患者中最常见的致癌驱动突变，多达四分之一的患者存在。RAS蛋白通过激活不同的效应子来调节信号转导，从而控制各种细胞功能。G12C、G12V和G12D是KRASG12C的主要KRAS突变大约13%的NSCLC患者存在突变。直到最近，KRAS才不再被视为不可成药的靶标，几种专门针对KRASG12C的新药物显示出有希望的结果。Sotorasib是一种共价KRASG12C抑制剂，通过不可逆地结合开关II袋将KRAS锁定在其非活性GDP结合状态，在CodeBreaK100I期试验中对129名先前接受过治疗的晚期或转移性KRASG12C突变患者进行了评估癌症，包括59名NSCLC患者。NSCLC患者的总缓解率(ORR)为32.2%(95%CI:20.62–45.64)，疾病控制率(DCR)为88.1%(95%CI:77.07–95.09)。这在一项仅在126名NSCLC患者中进行的单组II期试验中得到证实，该试验显示ORR为37.1%（95%CI：28.6-46.2），DCR为80.6%（95%CI：72.6-87.2）[8].此外，报告的无进展生存期为6.8个月（95%CI：5.1-8.2），中位总生存期为12.5个月（95%CI：10.0无法评估）。然而，像我们这样的未经治疗的活动性脑转移患者被排除在这些试验之外。
最近，对正在进行的1/2期CodeBreaK100试验中包含的NSCLC患者进行的事后分析结果显示，在既往局部治疗（如放疗或手术）后具有稳定脑转移的KRASG12C突变NSCLC患者的颅内完全缓解。在事后分析中包括的174名KRASG12C突变NSCLC患者中，40名患者在基线时有稳定的脑转移。这40名患者的ORR为25%，而132名无脑转移的可评估患者的ORR为41.7%。174名患者中有16名(9.2%)有基线和至少一名治疗脑扫描可评估反应评估，显示颅内DCR为87.5%（14/16名患者）。
相比之下，在我们的案例中，sotorasib治疗在无症状但活跃、未经治疗且可测量的脑转移的情况下表现出颅内反应，在治疗开始后数周内几乎完全缓解，质疑这些患者是否需要前期局部治疗策略。在具有其他致癌驱动基因改变（如ALK和EGFR）的患者中，新一代TKI（如奥希替尼、艾乐替尼和劳拉替尼）已证明具有颅内活性，并且通常可以推迟对脑转移的局部治疗。对于接受sotorasib治疗的患者，这是否是一种安全的策略必须在临床试验中进行评估。这种策略的一个优点可能是避免或延迟放疗对大脑的毒性。虽然我们确实观察到我们患者对sotorasib的反应令人印象深刻，但反应持续时间短且经过几个月的治疗后症状性脑进展迅速，这表明如果选择这种延迟策略，则需要通过脑成像进行密切监测。
针对这个问题的几项试验正在计划中或已经在招募中。目前正在招募的1b期研究正在研究sotorasib作为KRASG12C突变NSCLC患者的单一疗法治疗脑转移，以及与其他抗癌疗法联合治疗晚期实体瘤。此外，一项I/II期试验正在研究sotorasib与MVASI（一种贝伐珠单抗生物仿制药）联合用于患有晚期KRASG12C突变NSCLC且伴有小的未经治疗的脑转移的受试者。这些研究的结果包括KRASG12C-突变的NSCLC和未经治疗的脑转移将更多地阐明这些患者的最佳管理，尤其是sotorasib的颅内活性。
最近，关于KRASG12C抑制获得性耐药机制的第一个数据已经出现。正如EGFRTKI所见，新的KRAS突变作为KRAS依赖性，替代途径的激活和谱系可塑性作为KRAS独立的耐药机制正在被观察，并且耐药类型的知识可能与检测新靶点和也许将来可以克服耐药性。
对于携带KRASG12C突变和未经治疗的活动性脑转移的NSCLC患者，可以选择延迟局部治疗的sotorasib索托拉西布治疗。这些患者的客观颅内反应和反应持续时间需要在临床试验中进行评估。详情请扫码咨询：
