口服间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 在治疗 ALK 重排非小细胞肺癌 (NSCLC) 方面显示出显着益处。然而，几乎所有患者在使用克唑替尼等一线 ALK-TKI 后都会出现疾病进展。使用第三代 ALK-TKI 劳拉替尼/洛拉替尼治疗可在疾病进展后产生显着的临床影响，即使是在体能状态非常差的患者中也是如此。在这里，我们回顾了两例转移性 ALK 重排 NSCLC 的临床病例，他们使用第一代 ALK 抑制剂控制了肺部疾病。然而，疾病在中枢神经系统中迅速发展并伴有严重的神经系统症状。使用第三代 ALK-TKI 劳拉替尼治疗后，两名患者均出现了快速的放射学和临床脑反应。
在这两个案例中，第二代 ALK-TKI 在靶向脑转移方面似乎不如劳拉替尼/洛拉替尼有效，因为这两名患者在使用第二代 ALK-TKI 治疗期间均表现出神经功能恶化，而在转换为劳拉替尼。使用第二代 ALK-TKI 治疗的患者发生颅内疾病进展有多种原因。
首先，已经确定了对第一代和第二代 TKI 获得性耐药的不同机制，包括二级 ALK 突变、ALK 融合基因扩增和替代信号通路的激活。
劳拉替尼/洛拉替尼在抑制 ALK 依赖性信号传导和抑制细胞生长以及诱导细胞凋亡方面比克唑替尼强 30 倍，因此，使其成为针对所有临床相关克唑替尼、色瑞替尼和艾乐替尼耐药 ALK 突变的最有效抑制剂，尤其是针对 G1202R，这是对第一代和第二代 TKI 耐药的最常见原因。
在这些病例中，尚不清楚是否发生突变导致对克唑替尼、布加替尼和色瑞替尼获得性耐药。由于疾病的快速进程和进展部位，无法获得用于分子分析的活组织检查。
发生颅内疾病进展的第二个原因是无法穿越 BBB。众所周知，第一代口服TKI，如克唑替尼，对血脑屏障的渗透性较低，而第二代和第三代ALK抑制剂大多能有效穿透血脑屏障，在脑脊液中达到高浓度。实际上，根据个案报告，中枢神经系统与克唑替尼血清浓度的比率似乎在 0.0006–0.001 的范围内。而体内研究表明，劳拉替尼/洛拉替尼的 CSF 浓度达到未结合血浆浓度的 75%。此外，Collier等人使用碳11标记和氟18证实了劳拉替尼对 BBB 的渗透-标记的劳拉替尼和非人灵长类动物模型中的初始正电子发射断层扫描成像。
总体而言，这些结果表明劳拉替尼/洛拉替尼可以有效地穿过 BBB 以诱导显着且持久的 CNS 反应。
劳拉替尼/洛拉替尼是第三代 ALK/ROS1 TKI，适用于对克唑替尼和色瑞替尼均耐药的患者。洛拉替尼获得食品和药物管理局批准，基于一项非随机、剂量范围和活性估计、多队列、多中心 I/II 期研究，该研究评估了 lorlatinib 用于治疗先前接受过治疗的 ALK 阳性转移性 NSCLC 患者的疗效使用一种或多种 ALK-TKI。根据之前的治疗，共有 215 名 ALK 阳性转移性 NSCLC 患者被纳入各个亚组。在这些患者中，ORR 为 48%（95% CI 42% 至 55%），重要的是，57% 的患者既往接受过一种以上的 ALK-TKI 治疗。在该试验中，69% 的患者有脑转移病史，颅内 ORR 为 60%（95% CI 49% 至 70%）。反应很快。第一次肿瘤反应的中位时间仅为 1-4 个月。
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