大多数患有ALK或ROS1重排的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者对酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 疗法敏感，但耐药性总是会发展，通常发生在中枢神经系统 (CNS) 内。洛拉替尼（lorlatinib）是一种新型、高效、选择性和脑渗透性 ALK/ROS1 TKI，具有针对大多数已知耐药突变的临床前活性，适用于晚期 ALK- 或 ROS1阳性非小细胞肺癌。
这种强效且高度选择性的第三代抑制剂旨在穿透血脑屏障并克服已知的ALK耐药突变。在细胞系模型中，洛拉替尼（lorlatinib）对“野生型”ALK具有低纳摩尔效力，并保留对ALK耐药突变体（包括ALKG1202R）的效力。洛拉替尼还在 ALK 阳性 NSCLC 的各种不同皮下异种移植肿瘤模型和颅内 ALK 阳性肿瘤模型中证明了抗肿瘤活性。此外，lorlatinib在体外和体内有效抑制 ROS1 并保留针对ROS1 G2032R 的活性。综上所述，这些临床前研究表明，洛拉替尼可能代表一种有效的治疗策略，适用于在目前可用的 TKI 上复发的 ALK 和 ROS1 阳性患者。
在首次人体剂量递增研究中，强效、选择性和脑渗透性第三代 ALK/ROS1 抑制剂洛拉替尼（lorlatinib）在既往接受过治疗的 ALK 或 ROS1 阳性 NSCLC 患者中显示出抗肿瘤活性。
目前，晚期 ALK 阳性 NSCLC 的标准治疗包括一线克唑替尼，随后是更有效的第二代 ALK TKI，例如色瑞替尼、艾乐替尼或布加替尼。先前的研究表明，大多数克唑替尼耐药肿瘤仍然依赖 ALK并且更有效地抑制靶标足以克服克唑替尼耐药性。在这项研究中，lorlatinib 在生化和细胞测定中比第二代 ALK TKI更有效，在先前接受过第一代和第二代 ALK TKI 治疗的患者中非常活跃，在 26 名患者中确认的反应率为 11 (42%)，中位 DOR 为 11·7 个月。因此，即使在第二代 ALK TKI 失败后，很大一部分 ALK 阳性患者仍然依赖 ALK，并从更有效的 ALK 抑制中获益。
最近的研究已经确定了对第二代 ALK TKI 的多种不同耐药机制。与其中 20-25% 获得继发ALK突变的克唑替尼耐药肿瘤相反，约 50% 对第二代 TKI 耐药的肿瘤具有继发ALK突变，其中ALKG1202R 占主导地位。临床前研究表明，洛拉替尼保留了针对所有单一ALK耐药突变体的活性。在这项研究中，我们在洛拉替尼前肿瘤标本中观察到所有 8 名记录有ALK耐药突变的患者的肿瘤消退，其中包括 4 名患有ALKG1202R，表明这些肿瘤仍然依赖于 ALK。相比之下，我们观察到四名肿瘤未携带可检测到的ALK耐药突变的患者没有出现肿瘤消退。这一发现明显不同于在克唑替尼耐药情况下观察到的结果，表明在第二代 TKI 失败后，一些肿瘤可能会失去 ALK 依赖性。我们研究的一个局限性是少数患者在洛拉替尼之前接受了从头活检。需要更大规模的研究来确定在第二代抑制剂复发时检测到的ALK耐药突变是否可以作为对洛拉替尼反应的分子预测因子。
总之，研究改进了晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者的治疗范例，并强调了开发效力越来越强的泛抑制性 TKI 以克服癌基因驱动的癌症耐药性的潜在效用。在克唑替尼不再有效的患者中，在大多数情况下，更有效的靶标抑制可以诱导持久的反应。在第二代 ALK TKI 失败后，洛拉替尼（lorlatinib）在近一半的病例中有效，这可能对应于那些具有靶向耐药机制和持续 ALK 依赖性的肿瘤。
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