洛拉替尼（Lorlatinib）是间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 和 c-ROS 癌基因 1 (ROS1) 酪氨酸激酶的小分子抑制剂，被批准用于治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。在 I/II 期研究 (NCT01970865) 中，在 NSCLC 患者中评估了洛拉替尼与选定的安全性和疗效终点之间的潜在暴露-反应 (ER-R) 关系。在所有接受治疗的患者中，针对发生率 > 10% 的安全终点评估了 E-R 关系（n= 328）。总共评估了 4 个安全性终点：≥ 3 级高胆固醇血症、≥ 3 级高甘油三酯血症、≥ 2 级体重增加和≥ 3 级治疗中出现的不良事件 (TEAE)。使用逻辑回归，确定了洛拉替尼血浆之间的显着关系≥ 3 级高胆固醇血症的暴露和风险（比值比 (OR) 5.256）和 TEAE ≥ 3 级（OR 3.214）的风险。协变量基线胆固醇和事件发生前的研究时间 (TE) 与高胆固醇血症 ≥ 3 级的概率相关。发现基线胆固醇和 TE 与 TEAE ≥ 3 级具有统计学显着相关性。评估了暴露-效能关系客观缓解率 (ORR;n= 197) 和颅内客观缓解率 (IC-ORR;n= 132）。洛拉替尼血浆暴露未被确定为与任一疗效终点相关的统计学显着因素。为疗效确定的唯一显着 E-R 关系是基线碱性磷酸酶和基线淀粉酶与 IC-ORR 之间的关系（OR 分别为 0.363 和 1.015）。这些发现支持关于洛拉替尼相关 AE 管理的洛拉替尼指示剂量和剂量调整指南。
肺癌是全世界癌症相关死亡的主要原因，非小细胞肺癌 (NSCLC) 约占所有病例的 85%。间变性淋巴瘤激酶(ALK) 或c-ROS 癌基因 1(ROS1)基因的重排分别存在于约 3-5% 和 1-2% 的 NSCLC 患者中，并为靶向治疗提供了机会干涉。然而，酪氨酸激酶抑制剂(TKI) 疗法在 NSCLC 中的临床疗效受到第一代和第二代 TKI 耐药性发展的限制。
洛拉替尼（Lorlatinib）是第三代三磷酸腺苷竞争性小分子 ALK 和 ROS1 受体酪氨酸激酶抑制剂。广泛的 TKI 活性已在一系列临床获得性ALK突变中得到证实，包括与第一代或第二代 ALK 抑制剂耐药相关的突变。已证明劳拉替尼能够在动物模型中穿透血脑屏障，并且在晚期ALK阳性或ROS1阳性 NSCLC患者中具有全身和颅内活性。II 期试验中报告的最常见的治疗相关不良事件 (TRAE) 是高甘油三酯血症和高胆固醇血症。目前，洛拉替尼在日本、美国、欧盟和其他国家获得监管批准，用于治疗ALK阳性转移性 NSCLC 患者。
洛拉替尼（Lorlatinib）的推荐临床剂量（100 mg qd）是根据第一个人体 I/II 期研究 B7461001（ClinicalTrials.gov：NCT01970865）的数据确定的。尽管在本研究的 I 期部分未正式确定最大耐受剂量，但根据全部安全性、有效性和临床药理学数据，选择 100 mg qd 作为推荐的 II 期剂量。该研究的 II 期部分评估了单药洛拉替尼 100 mg qd 在晚期ALK阳性或ROS1阳性 NSCLC 患者亚群中的抗癌活性。在先前接受过至少一种 ALK TKI 治疗的 NSCLC 患者中，洛拉替尼的客观缓解率 (ORR) 为 47%，颅内客观缓解率 (IC-ORR) 为 63%。所有患者中最常见的 TRAE 是高胆固醇血症（总体 81%；3-4 级 16%）和高甘油三酯血症（总体 60%；3-4 级 16%）。这些数据进一步确定了 100 mg 单药洛拉替尼的临床安全性和有效性，并成为监管批准的基础。
目前批准的洛拉替尼（Lorlatinib）剂量修改允许在发生 CNS 效应、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、房室传导阻滞、间质性肺病/肺炎和主要基于临床试验经验的“其他 AE”的情况下减少剂量。尽管此安全性分析无法确定暴露-安全关系以支持所有剂量调整建议，但已确定的高胆固醇血症 ≥ 3 级和 TEAE ≥ 3 级的暴露-安全关系与高胆固醇血症和“其他”的推荐剂量减少一致不良事件”。
更多关于洛拉替尼的信息可扫描下方二维码咨询：
