大多数晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者都伴有脑转移，这是死亡率增加的主要原因。间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)基因的融合重排是肺癌脑转移的重要特征。新型 ALK 抑制剂劳拉替尼（lorlatinib）被证明对 NSCLC 脑转移有效，但其潜在作用机制尚不清楚。上皮-间质转化 (EMT) 蛋白和基质金属蛋白酶 (MMP) 通过调节血脑屏障 (BBB) 在脑转移中发挥重要作用。
为了揭示劳拉替尼（lorlatinib）的分子功能，我们探讨了它们对 EMT 标记物细胞水平的影响：VIM 和 FN1 以及基质金属蛋白酶 MMP-9 和 MMP-7。VIM、FN1、MMP-9、和 MMP-7 在 H3122 细胞中升高。然而，在劳拉替尼治疗后，水平显着降低。当这些实验以剂量依赖性或时间依赖性方式进行时，获得了类似的结果。
此外，劳拉替尼（lorlatinib）还抑制 H3122 细胞的细胞活力和迁移。有趣的是，与单独的药物相比，艾乐替尼和劳拉替尼的组合被发现更有效。总体而言，这些结果表明， lorlatinib 可能通过下调 NSCLC 转移中的 MMP 和 EMT 发挥作用。当这些实验以剂量依赖性或时间依赖性方式进行时，获得了类似的结果。
肺癌是全球严重的公共卫生问题。在所有癌症中，其发病率和死亡率居男性首位，女性居前三位。利率甚至进一步上升。大多数肺癌病例（约 85%）是非小细胞肺癌 (NSCLC) 。其中，3-7% 的 NSCLC 是由于致癌性间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 基因的重排所致。不幸的是，这些患者中的大多数后来都会发生脑转移，这是死亡率较高的主要原因。脑转移的预后很差，未经治疗的脑转移的中位生存时间可能只有7个月，尽管未经治疗的脑转移的中位生存时间一般<3年。
EMT 是癌症转移的重要步骤，可导致癌细胞通透性增加。E-cadherin、N-cadherin、VIM、twist1、snail和FN1是EMT的分子生物标志物。VIM基因编码主要存在于间充质细胞中的中间丝家族蛋白成员。这种蛋白质有助于维持细胞形状、细胞质完整性和细胞骨架相互作用。它与微管和肌动蛋白微丝一起产生细胞骨架，并且还被发现参与免疫反应。有趣的是，它还调节用于酯化的低密度脂蛋白胆固醇的转运。它组织了其他几种参与附着、迁移和细胞信号传导的关键蛋白质。这FN1基因编码 FN 蛋白，这是一种糖蛋白，在血浆中以可溶性二聚体形式存在，在细胞表面和细胞外基质 (ECM) 中以二聚体或多聚体形式存在。FN 在细胞粘附和迁移、转移和其他细胞过程（如胚胎发生、伤口愈合和血液凝固）中发挥作用。我们发现在加入艾乐替尼和劳拉替尼后，这些分子的蛋白质水平和 mRNA 水平显着降低（p< 0.05）。因此，艾乐替尼和劳拉替尼联合应用可以显着降低肺癌细胞的转移。
在这项研究中，我们发现艾乐替尼和劳拉替尼（lorlatinib）显着降低 VIM、FN1、MMP-9 和 MMP-7 的表达，最终抑制肺癌细胞的转移。此外，我们发现，在我们的研究中，虽然劳拉替尼略优于艾乐替尼，但两者联合使用效果更佳。这些结果为药物的作用机制提供了新的见解。
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