劳拉替尼lorlatinib是第三代脑渗透性间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 和 c-ros 致癌基因 1 (ROS1) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，在ALK或ROS1阳性非小细胞肺癌患者中具有强大的颅内活性（非小细胞肺癌）。来自正在进行的劳拉替尼在转移性ALK-或ROS1-患者中的开放标签、单臂、多中心、1/2 期研究的数据阳性 NSCLC 用于进一步研究劳拉替尼的潜在脑渗透。
诊断时，约 25% 的ALK阳性 NSCLC患者存在脑转移，诊断后 3 年，近 60% 的患者存在脑转移。与原发性肺腺癌相比，在脑转移瘤中观察到已知癌症基因改变的频率更高。
在当前的分析中，我们在该 1/2 期研究中观察到ALK或ROS1阳性 NSCLC患者 CSF 和血浆中劳拉替尼浓度之间的关系。基于回归模型的CSF 和游离血浆劳拉替尼浓度的预计比率为 0.77（R2= 0.96 和P <.001）表明有效的脑渗透，77% 的全身未结合的劳拉替尼穿透大脑。回归模型的稳健性保证了结果的外推，以估计当前分析中接受 100 mg QD 劳拉替尼剂量（并且仅提供血浆样本）的所有剩余患者的CSFss,avg 。在此分析中观察到的 CSF/游离血浆比率（范围：0.61-0.96）远高于使用第一代 ALK/ROS1 TKI 克唑替尼观察到的 CSF/血浆比率和第二代 ALK TKI alectinib (0.002–0.005)。单次剂量和稳态下的劳拉替尼 PK 在很大程度上与剂量成正比。劳拉替尼单次给药后的血浆消除半衰期约为 24 小时。
我们预计的劳拉替尼lorlatinib浓度结果与在该 phase-1/2 试验的第 2 阶段接受劳拉替尼lorlatinib 100 mg QD 的基线 CNS 病变患者中观察到的高临床颅内反应率（颅内客观反应率，IC-ORR）一致，这些患者是既往接受过 ALK TKI 加/不加化疗（IC-ORR 63.0%；95% CI 51.5-73.4%）或未接受过治疗（IC-ORR 66.7%；95% CI 9.4-99.2%）。
此外，我们的分析表明，对于野生型ALK和 L1196MALK耐药突变，估计的 CNS 浓度超过所有患者的最小Ceff ，支持两者的广泛覆盖，并且在 35.8% 的患者中对于 G1202RALK耐药突变。这支持了早期的研究结果，强调劳拉替尼lorlatinib对中枢神经系统的有效渗透以及强大的颅内临床反应。但需要注意的是，患者的突变状态是在血浆中确定的，不一定能反映脑转移的突变状态。事实上，ALK 治疗前发生的脑转移很可能携带ALK仅融合突变，而作为耐药机制的一部分在治疗中发生的转移更有可能包含其他突变，包括ALK激酶结构域突变。
该分析为劳拉替尼lorlatinib显着穿过 BBB 的能力提供了额外的证据。这一关键特性将劳拉替尼与第一代 ALK/ROS1 TKI 克唑替尼区分开来，克唑替尼可以穿过血脑屏障，但程度要小得多。Alectinib 在一线和预处理环境中也表现出颅内活性，但它报告的 CSF/血浆比率低于当前对劳拉替尼的分析。在调查劳拉替尼的临床试验中观察到的高颅内反应率反映在当前的结果中，表明在目前批准的 ALK TKI 中脑脊液/血浆比率最高。这种有效的 CNS 渗透与 2 个关键ALK耐药突变（L1196M 和 G1202R）在有意义百分比的患者中的覆盖范围为其当前在ALK阳性 NSCLC 患者中的适应症提供了额外的支持。
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