卡马替尼(INC280) 是一种在生化和细胞测定中的高效选择性 MET 抑制剂，在耐受良好的剂量下会导致动物中 MET 依赖性肿瘤模型的消退。此外，MET扩增的实验性 HCC 肿瘤已被证明对卡马替尼高度敏感。在对晚期实体瘤患者进行的 I 期临床研究中，确定了 600 mg 每天两次（BID；胶囊）和 400 mg BID（片剂）的推荐 II 期剂量 (RP2D)，卡马替尼被证明具有可容忍的安全状况。在 MET 失调的非小细胞肺癌患者中报告了初步抗肿瘤疗效，特别是具有高水平 MET 扩增、MET 外显子 14 缺失突变或两者兼有的患者。
共有38名患者接受了治疗。在剂量决定阶段，患者接受卡马替尼 (INC280)300 mg BID 胶囊（n = 8），在扩展阶段，患者 根据 BLRM接受 600 mg BID 胶囊（n = 28）或 400 mg BID 片剂（n= 2）及其他相关临床资料。在治疗的前 28 天没有观察到预定义的合格不良事件 (AE)，RDE 为 600 mg BID 胶囊（相当于 400 mg BID 片剂的药代动力学）。最常见的任何因果关系 AE 是恶心 (42%)、呕吐 (37%) 和腹泻 (34%)。在扩展阶段，在 10 名 MET 高 HCC 患者的亚组中，总反应率为 30%，包括 1 名持久完全反应（>600 天）和 2 名部分反应 [1 名持久（>600 天）]。
推荐剂量的单药卡马替尼是可以耐受的，具有可控的安全性。在 MET 失调（MET 高）HCC 患者的子集中观察到了抗肿瘤活性。
所有患者（跨越剂量递增和扩展阶段）都经历了至少一次 AE。无论因果关系如何，最常见 (>30%) 的 AE 是恶心 (42%)、呕吐 (37%)、腹泻 (34%)、天冬氨酸转氨酶 (AST) 伴有食欲增加和下降（均为 32%).。无论因果关系如何，最常见 (>5%) 的 3 级或 4 级 AE 为 AST 升高 (24%)、血胆红素升高 (16%)、贫血 (8%) 和高胆红素血症 (8%)。怀疑与研究药物相关的最常见 (10%) AE 是恶心 (39%)、呕吐 (32%)、疲劳 (21%)、血肌酐升高 (13%) 和腹泻 (11% )。大多数与药物相关的 AE 是轻微的，与药物相关的 3/4 级 AE 仅发生在 5 名患者中。19 名 (50%) 患者报告了严重的 AE，最常见的是腹痛、急性肾损伤和食管静脉曲张（各 2 名患者）。只有一名患者出现严重的 AE（3 级呕吐），怀疑与研究治疗有关。共有 9 名患者 (24%) 出现导致停用卡马替尼的 AE，其中 2 名患者出现疑似与卡马替尼相关的 AE [AST 和丙氨酸转氨酶 (ALT) 升高，以及淀粉酶升高]。
基于涉及 HCC 肿瘤发生的 MET 通路的现有数据以及该疾病患者的不良预后，此处描述的研究旨在评估 MET 抑制剂卡马替尼 (INC280) 在晚期 HCC 患者中的安全性和有效性，这些患者患有肿瘤满足高度失调的 MET 信号的特定标准。在这项研究中，在接受卡马替尼治疗的有限数量的晚期 HCC 和 MET 高度失调状态患者中观察到了令人鼓舞的抗肿瘤活性，在 MET 高状态剂量扩展组患者中有 1 例完全缓解和 2 例部分缓解（总缓解率为 30%）。只有两名反应患者（包括完全反应）在数据截止日期时接受了超过 600 天的治疗，并且仍在接受已确认临床获益的治疗。
总体而言，口服单药卡马替尼 (INC280)600 mg BID 胶囊和 400 mg BID 片剂在晚期 HCC 患者中具有可耐受的安全性。没有揭示新的安全性发现，常见的药物相关 AE 通常是轻度恶心、呕吐和疲劳，与药物相关的 3 级或 4 级 AE 并不常见。
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