背景：KRAS是人类癌症中经常发生突变的致癌基因。对KRASG12C突变体的共价抑制剂的临床研究报告了有希望的结果。然而，原发性和获得性耐药可能会限制其临床应用。
方法：建立Sotorasib耐药细胞系。我们探索了在这些耐药细胞系中激活的信号通路及其在索托拉西布Lumakras/AMG510耐药中的作用。
结果：耐药细胞表现出细胞-基质粘附增加，应力纤维和局灶性粘附水平增加。p21激活激酶(PAK)在耐药细胞中被激活，它在MEK的丝氨酸298和c-Raf的丝氨酸338处磷酸化MEK，以激活丝裂原活化蛋白激酶途径。PAK抑制剂FRAX597和FRAX486与索托拉西布Lumakras/AMG510协同作用降低了KRASG12C突变癌细胞的活力。此外，PI3K/AKT通路在索托拉西布Lumakras/AMG510耐药细胞中具有组成型活性。组成型激活的PI3K的过表达或PTEN的敲低导致对索托拉西布Lumakras/AMG510的耐药性。PI3K抑制剂alpelisib与索托拉西布Lumakras/AMG510在损害KRASG12C的生存能力方面具有协同作用突变的癌细胞。此外，PI3K和PAK通路形成了一个相互正调节环路，介导了索托拉西布Lumakras/AMG510耐药性。
结论：我们的结果表明PAK的细胞-基质相互作用依赖性激活通过激活MAPK和PI3K通路介导对索托拉西布Lumakras/AMG510的耐药性。详情请扫码咨询：
