肺癌是中枢神经系统 (CNS) 转移的首要原因，尽管最近发展了许多局部和全身治疗，但其预后严重恶化。Brigatinib 和 劳拉替尼代表了下一代 ALK-TKI，针对第一代和第二代治疗的几个耐药突变，特别是G1202R。Brigatinib 在克唑替尼耐药人群中进行的 II 期研究显示出良好的全身和 CNS 疗效，总反应率 (ORR) 为 54%。劳拉替尼(Lorlatinib)是一种新型 ALK-TKI，专门针对具有最佳脑渗透能力的第二代 ALK-TKI 耐药突变体而开发。
劳拉替尼(Lorlatinib)的开发已在 I-II 期试验中迅速进行，导致美国食品和药物管理局 (FDA) 于 2018 年 11 月 2 日加速批准用于在第二代 ALK- 下经历疾病进展的 ALK 重排患者TKI。
首先在人类劳拉替尼(Lorlatinib)管理中进行了 I 期试验，多中心单臂开放标签剂量递增试验评估安全性、最大耐受剂量和抗肿瘤疗效 (17 )。剂量递增最初从 10 至 200 mg 每天一次和 35 至 100 mg 每天两次。在 21 天的周期中连续服用 100 毫克，每天一次的剂量被选择用于试验的 II 期部分。
该试验的 I 期部分包括 54 名患者，包括 41 名 ALK 阳性 NSCLC，所有患者均接受过 ALK-TKI 或化疗预处理。总体人群的 ORR 为 46% (19/41)(95% CI：31–63%)，接受过一种既往 ALK-TKI 预处理的 NSCLC 的 ORR 为 57%(95% CI：29–82%)。估计的中位无进展生存期 (PFS) 为 9.6 个月(95% CI：3.4–16.6)：如果患者先前接受过一种或多种 ALK-TKI 治疗，则分别为 13.5 个月和 9.2 个月。
基于这些发现，劳拉替尼(Lorlatinib)在试验的 II 期部分进行了评估 ，这是一项多中心单臂开放标签试验，评估 ALK 阳性患者合并亚组的客观肿瘤反应和颅内肿瘤反应。根据 ALK 或 ROS1 状态和既往治疗史，患者被分为 6 个扩展队列 (EXP)。通过预定的临床就诊(第 1、8、15 天和每 3 个月一次)和影像学评估(每 6 周一次的胸部、腹部和骨盆 CT 扫描以及脑部 MRI)收集结果。所有队列共招募了 275 名患者，在接受至少一种 ALK-TKI(EXP 2-5)的 198 名患者的汇总人群中，ORR 为 47%(95% CI：39.9-54.2)，中位 PFS 为 7.3 个月(95% CI：5.6-11)。
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