我们已经证明，洛拉替尼lorlatinib(一种新型 ATP 竞争性 ALK 抑制剂)在 ALK 驱动的 NB 的临床前模型中克服了这种新生耐药性。最近在携带 ALK 融合基因的非小细胞肺癌患者和携带 ALK 突变的 NB 患者中使用洛拉替尼进行的临床试验表明，多重或复合 ALK 突变的出现是一种耐药机制。
神经母细胞瘤 (NB) 是一种交感神经系统的胚胎性癌症，主要影响婴幼儿。NB 患者存在的复杂遗传背景导致不同的临床反应和个体化治疗的困难。目前，NB 患者接受基因毒性化学疗法、放射疗法和新的免疫疗法的治疗方案，这些疗法虽然有效，但具有显着的副作用，包括极度疼痛。神经母细胞瘤靶向治疗的一个有前途的途径集中于间变性淋巴瘤激酶 (ALK)，这是一种细胞表面神经受体酪氨酸激酶。我们之前发现 ALK 酪氨酸激酶结构域内的激活点突变是遗传性 NB 的主要原因，我们和其他人随后表明，这些相同的改变是该疾病散发形式中最常见的体细胞单核苷酸突变。克唑替尼是 ALK 酪氨酸激酶的第一代小分子 ATP 竞争性抑制剂，在携带 ALK F1174 和 F1245 突变的复发性 NB 患者中显示出有限的抗肿瘤活性。
我们假设这些复合突变破坏了 ALK 和 ALK 之间的相互作用并导致耐药性。在这项研究中，我们采用计算方法对与 lorlatinib 和 ATP 复合的突变 ALK 进行建模，以了解新突变是否会改变 lorlatinib/ATP 与 ALK 结合的亲和力或模式，从而导致次优的 ALK 抑制。
我们在计算结构生物学和药物设计中采用方法，主要基于分子建模、分子动力学 (MD) 和分子对接。基于野生型 ALK 的现有晶体结构，我们对突变进行建模并进行 MD 模拟以表征蛋白质的激活状态，并进行整体对接计算以评估 ALK-lorlatinib 和 ALK-ATP 复合物中的结合亲和力和模式.。
我们预计化合物突变会通过降低蛋白质对药物的亲和力或增加对 ATP 的亲和力而导致对洛拉替尼的耐药性。或者，复合突变可能会破坏蛋白质的激活状态，在这种情况下，ALK 可能不再活跃，而另一种蛋白质/途径可能会导致耐药性。
本研究的结果将有助于了解洛拉替尼的耐药机制，并有助于设计新的 ALK 抑制剂，或帮助开发旨在克服耐药性的更优化和机制指导的疗法。复合突变可能会破坏蛋白质激活状态，在这种情况下，ALK 可能不再活跃，而另一种蛋白质/途径可能会导致耐药性。
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