在过去的十年中，非小细胞肺癌 (NSCLC) 的分子特征已经大大改善了预后和生活质量。特别是对于 ALK 和 ROS1 阳性肿瘤，口服酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的相继开发已经使生存结果在其可用之前难以想象。第三代分子劳拉替尼 (PF-06463922) 的设计以最佳水平涵盖了 ALK/ROS1 抑制剂的主要特征。事实上，最初的临床前研究清楚地表明，(I) 劳拉替尼/洛拉替尼严格针对两种酪氨酸激酶起作用(因此通过最大限度地减少潜在的脱靶毒性来产生高治疗指数)，(II) 具有最高的靶向效力 (III)对继发性耐药突变的最广谱活性，并且 (IV) 在小鼠模型中显示出最大的血脑屏障渗透 。劳拉替尼在 ALK 和 ROS1 阳性 NSCLC 患者中的首次人体试验反映了其临床前开发的有希望的结果。
Shaw 及其同事的手稿介绍了劳拉替尼/洛拉替尼在ALK和ROS1重排肺癌特定情况下进行的剂量递增 1 期研究的最终结果。试验本身 ( NCT01970865 ) 包含一个 2 期队列，其初步结果已在国际大会上公布;本评注仅提及第一阶段数据。
有趣的是，推荐的 2 期剂量(RP2D，研究的主要目标)100 mg 每天一次是由于毒性以及药代动力学/药效学特征和临床活性而出现的。事实上，每天 200 毫克的剂量被定义为毒性限制，每天两次 35 毫克的剂量被认为是无效的。每天一次将 RP2D 固定在 100 mg 可获得良好的耐受性，同时保证药物的血浆浓度可以抑制携带 G1202R 突变的 ALK 突变体，这是对第二代抑制剂最常见的耐药突变，也是最难克服的。高胆固醇血症和高甘油三酯血症毒性的频繁发作并不代表问题，因为它们可以通过药理学进行管理。胃肠道副作用影响了一些第一代/第二代化合物的耐受性，但影响较小。尽管如此，如果如预期的那样，劳拉替尼将成为 ALK 和 ROS1 阳性 NSCLC 的新标准治疗，那么神经系统症状的发展应该受到特别关注。开处方的医生需要了解药物引发的神经认知和情绪影响，因为它们可以通过药物剂量中断和减少来控制。
关于劳拉替尼的活性，研究中出现了两个有意义的因素。首先，无论之前使用过多少次 TKI(包括对前几代获得性耐药后)，劳拉替尼/洛拉替尼都保持其临床活性。在 41 例 ALK 阳性病例中，3 例 (7%) 和 16 例 (39%) 患者获得了确认的完全和部分缓解。专注于经历疾病进展的 11 名 (27%) 患者，其中三名接受的劳拉替尼剂量不足(35 毫克，每天两次)。大多数患者 (n = 23) 之前接受过一系列克唑替尼，然后是第二代抑制剂。重要的是，26 名先前接受过两种或多种 ALK TKI 治疗的患者的估计中位无进展生存期 (PFS) 为 9.2 个月，而在接受过一种抑制剂预处理的患者中增加到 13.5 个月。重要的，之前接受过克唑替尼、色瑞替尼和艾乐替尼序列治疗的三名患者实现了肿瘤缩小，其中一名患者完全缓解，一名部分缓解。尽管缺乏系统的劳拉替尼前活检无法得出明确的结论，但对进展为第二代 TKI 后获得的 12 个样本进行的分子研究支持了临床前研究结果的预期：劳拉替尼对含有野生型重排肿瘤的疗效不同ALK与ALK突变的相比。ALK 激酶结构域中突变的存在(其发生在第二代化合物后比在克唑替尼后更频繁)不会损害劳拉替尼的活性。这涉及 G1202R 突变，最难克服 。
另一方面，如果对先前抑制剂的耐药性是由脱靶机制介导的，则提供劳拉替尼不会转化为临床益处，因为直接依赖于 ALK 的信号已经通过替代激酶的激活得到了完全补偿。如果我们敢于进行分子平行，则可以将 EGFR 和 ALK 第三代 TKI 各自的作用简化为相似：osimertinib 和劳拉替尼/洛拉替尼对 50-60% 的患者有效，在这些患者中，靶向突变解释了对先前抑制剂的耐药性被检测到。然而，我们还不能得出劳拉替尼仅适用于ALK二次突变患者的结论。与 T790M EGFR 突变体一致，检测ALK突变可能需要开发液体活检策略，该试验旨在实现这一目标。从这个意义上说，检测血浆样本中的ALK突变最近已被证明是可行的且具有临床意义。
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