克唑替尼是第一个被批准用于临床的药物。尽管它的使用显着改善了这种疾病的无进展生存期、总体反应率和反应持续时间，但在中位 10.9 个月后，所有患者都因 ALK 酪氨酸激酶域中获得性耐药突变的发展而进展，其中约三分之一患者。已经开发了几种第二代和第三代 TKI，劳拉替尼(Lorlatinib)就是其中之一。
劳拉替尼是第三代大环、ATP 竞争性口服 TKI，显示出对 ALK (Ki 1/4 0.70 nM) 和 ROS1 重排 (Ki 1/4 0.025 nM) 的有效抑制作用。在体外和体内代谢物测定中，劳拉替尼能够改变 CYP/CYP450 途径的伴随药物底物的 PK，导致在临床试验中首次服用劳拉替尼前 12 天禁止使用 CYP3A 抑制剂。它对所有已知的 I 代和 II 代 ALK 抑制剂耐药突变体均有效，包括 G1202R ：事实上，lorlatinib、crizotinib、ceritinib 和 alectinib 对 G1202R 的平均 IC50 值分别为 80、560、309 和 595 nM，允许得出结论，只有劳拉替尼抑制该靶点。Lorlatinib 是从克唑替尼开发而来的，目的是促进 CNS 渗透并减少 P-gp 依赖性外排 。事实上，在非人类灵长类动物模型中通过测定显示 BBB 渗透，而在小鼠模型中，lorlatinib 的全身和颅内功效增加了存活率。
劳拉替尼最初在 I 期试验中进行了评估，该试验包括晚期 NSCLC 患者，其中 ALK 重排患者、未接受过 TKI 或在至少 1 次 TKI 后进展的患者占试验人群的 76%。在该组中，ORR 为 46%，CR 为 7%，PR 为 39%，SD 为 20%;先前接受过 ALK TKI 治疗的患者的 ORR 为 57%，接受过 2 种或更多 ALK TKI 治疗的患者的 ORR 为 42%。对于先前接受过治疗的患者，估计的 mDOR 为 11.7 个月;mPFS 为 9.6 个月，接受过 1 次 TKI 治疗的患者为 13.5 个月，接受过 2 次或更多次 TKI 治疗的患者为 9.2 个月。最常见的与劳拉替尼治疗相关的 TRAE 是高胆固醇血症 (72%)、高甘油三酯血症 (39%)、周围神经病变 (39%) 和周围水肿 (39%)，但唯一的 DLT 是 2 级神经认知改变(语速变慢、精神状态和找词困难) ) 。
更多关于劳拉替尼的信息可扫描下方二维码咨询：
