Amg510/Sotorasib(AMG510)是在加利福尼亚州安进公司合成的。载体对照品为2%(wt/vol)羟丙基甲基纤维素(HPMC)1%(wt/vol)Tween80(Polysorbate80)在反渗透去离子水中用于大鼠和狗28天重复剂量研究和狗心血管安全药理学研究；20%Captisol，pH2.2反渗透去离子水，用于3个月的大鼠研究和7天的机理研究，以及大鼠胚胎-胎儿发育研究；2%HPMC1%Tween80pH2.4用于狗和兔胚胎-胎儿发育研究中为期3个月的研究；和30%(wt/vol)Captisol在超纯水中的大鼠联合体内微核试验和彗星试验。将Amg510/Sotorasib与适当浓度的载体对照一起悬浮，并定期进行剂量配方分析以确认预期的测试物品浓度和均匀性。
基于指示潜在毒性代谢物病因的位点特异性肾小管变性/坏死，进行了时程研究。雄性SD大鼠在7天内每天口服剂量为0、60或750mg/kg的sotorasib。750mg/kg的Amg510/Sotorasib诱导肾毒性，其特征是OSOM中近端小管S3段的肾小管变性/坏死，这与大鼠重复给药研究中观察到的肾小管损伤的位置和特征一致。Amg510/Sotorasib相关的肾脏光学显微镜变化与BUN、肌酐、肾损伤分子1和凝聚素的增加相关。在尿液和肾脏中检测到的代谢物包括M62（赖氨酸偶联物）、M30（半胱氨酸-甘氨酸偶联物）、M10、M20和M61（半胱氨酸-甘氨酸偶联物的氧化）和M21（氢化）。除M62和M21外，肾脏和/或尿液中的sotorasib代谢物与硫醇酸盐途径转化一致。
与60mg/kg时肾脏中药物相关物质的相对百分比（非肾毒性）相比，750mg/kg时M10增加而M62减少。MALDI分析显示代谢物M10（半胱氨酸结合物）和M20（乙酰半胱氨酸结合物）是肾脏中最显着的代谢物，剂量为750mg/kg，并且两者在空间上都受限于OSOM，特别是在早期时间点（给药后2小时和4小时）)。根据这项研究的结果以及sotorasib的代谢方案，肾毒性归因于sotorasib通过硫醇酸盐途径代谢后推定的毒性反应性代谢物的形成。MALDI分析显示代谢物M10（半胱氨酸结合物）和M20（乙酰半胱氨酸结合物）是肾脏中最显着的代谢物，剂量为750mg/kg，并且两者在空间上都受限于OSOM，特别是在早期时间点（给药后2小时和4小时）)。
根据这项研究的结果以及sotorasib的代谢方案，肾毒性归因于sotorasib通过硫醇酸盐途径代谢后推定的毒性反应性代谢物的形成。MALDI分析显示代谢物M10（半胱氨酸结合物）和M20（乙酰半胱氨酸结合物）是肾脏中最显着的代谢物，剂量为750mg/kg，并且两者在空间上都受限于OSOM，特别是在早期时间点（给药后2小时和4小时）)。根据这项研究的结果以及sotorasib的代谢方案，肾毒性归因于sotorasib通过硫醇酸盐途径代谢后推定的毒性反应性代谢物的形成。详情请扫码咨询：
