索托拉西布sotorasib是一种新型KRAS(G12C)靶向抑制剂，可精确阻断KRAS(G12C)非活性GDP结合状态。此外，索托拉西布sotorasib不仅对单一靶向药物而且对与免疫检查点抑制剂的组合都显示出令人兴奋的肿瘤抑制作用。目前，基于以往的临床试验，索托拉西布sotorasib已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗局部晚期/转移性KRAS（G12C）实体瘤。
众所周知，全面了解药代动力学（PK）、药效学（PD）和药物代谢组学（PM）是进一步提高患者风险收益比不可或缺的要素。尽管Madhyastha等人发表了高效液相色谱-串联质谱(HPLC-MS/MS)方法。对于小鼠血浆和组织匀浆中索托拉西布sotorasib的定量，更宽的线性范围（分别为1.08–5,040和2–2,000ng/ml）、更高的定量下限（LLOQ；分别为1.08和2ng/ml）和费力的样品提取（液-液提取分别与蒸发和三步蛋白沉淀相结合）会在一定程度上降低定量通量和效率，特别是对于大的临床前和临床样本量。毋庸置疑，所报道方法的检测灵敏度仍有很大的提升空间。然而，据我们所知，还没有针对大鼠血浆中索托拉西布sotorasib的快速稳健定量提供HPLC-MS/MS分析或PK。所以，考虑到癌症治疗的紧迫性以及对临床前和临床血液浓度/暴露或稳健分析方法的新需求，开发、验证并成功应用于大鼠体内索托拉西布sotorasib定量的可靠且可重现的HPLC-MS/MS测定等离子体。结果可能为未来的KRAS靶向治疗、PK研究和临床前或临床研究/试验中的治疗药物监测提供重要的参考。
代谢组学是用于研究遗传背景与人类健康的外源性和内源性因素之间相互作用的最强大工具之一。PM的概念首先在一项研究中得到阐明，该研究表明无药物尿液样本中的代谢组学信息可预测药物代谢和对乙酰氨基酚的毒性。事实上，PM不仅可以揭示药物治疗的终末代谢特征，还可以反映组织和体液之间的代谢状态，这将有利于了解疾病或药物的生物学机制。不幸的是，据我们所知，还没有关于索托拉西布sotorasib治疗的体外和体内综合代谢分析研究的报道，特别是关于药物治疗引起的代谢物重编程/扰动的研究。
鉴于上述缺点，本研究最初提出的目的是使用我们之前报道的HPLC-MS/MS方法纵向和横向说明索托拉西布sotorasib在大鼠中诱导的代谢指纹图谱。此外，通过几个多变量统计分析，采用PM和PK的综合分析来预测代谢表型和药物暴露。总的来说，我们将首次深入探讨轨迹变化，这有利于理解索托拉西布sotorasib如何与小分子代谢物相互作用。此外，研究并验证了几种候选预测性生物标志物的药物反应或毒性。这项研究的结果不仅将揭示索托拉西布sotorasib如何扰乱代谢谱以及PK和PM之间的关系，而且为KRAS(G12C)突变患者的精准治疗提供有意义的参考。详情请扫码咨询：
