KRAS突变存在于大约45%的结直肠癌(CRC)中，并且与抗表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂等靶向治疗的耐药性有关。KRASG12C突变存在于14%的非小细胞肺癌(NSCLC)、3%的CRC和1–3%的其他实体瘤中。转移性KRASG12C突变CRC患者在标准化疗方案下进展迅速，与非KRASG12C突变患者相比，总生存期(OS)可能更短。索托拉西布sotorasib在克服了药物开发中的几项挑战后，是目前在实体瘤中最有临床活性的两种KRASG12C抑制剂。
在携带KRASG12C突变NSCLC肿瘤的小鼠中，用索托拉西布sotorasib靶向KRASG12C可降低ERK的磷酸化并导致显着的肿瘤消退。一项评估索托拉西布sotorasib安全性和有效性的1期临床试验已证明其在KRASG12C突变实体瘤患者中具有可耐受的安全性以及有前途的抗肿瘤活性。基于CodeBreak100试验中NSCLC患者的显着临床活性，索托拉西布sotorasib被FDA批准用于携带KRASG12C的局部晚期或转移性NSCLC患者在先前的全身治疗中取得进展的突变。
在第一项人体1期研究中，索托拉西布sotorasib在难治性KRASG12C突变实体瘤患者中通过剂量递增设计进行了评估(NCT03600883)。剂量从每天160毫克增加到每天960毫克。在升级阶段没有注意到剂量限制性毒性。基于其安全性和药代动力学，选择960mg口服剂量进行进一步开发。使用KRASG12C的NSCLC、CRC和其他实体瘤的其他扩展队列突变被登记为包括总共129名患者。参加该研究的大多数患者为NSCLC(59)，其次是CRC(42)和其他肿瘤(28)。共有73名患者(56.6%)发生了治疗相关的不良事件；只有15名(11.6%)患者经历了3级或4级事件。在NSCLC组中观察到显着的活动，客观缓解率(ORR)为32.2%，疾病控制率(DCR)为88.1%。该组的中位无进展生存期(PFS)为6.3个月。CRC和其他实体瘤组的临床活动较为温和。在CRC队列中，ORR为7.1%，DCR为73.8%。该组的中位PFS为4个月。其他实体瘤组也有反应，包括胰腺癌、子宫内膜癌和阑尾癌患者以及一名黑色素瘤患者。
2期CodeBreak100(NCT03600883)24试验研究了索托拉西布sotorasib在转移性KRASG12C突变CRC患者中的疗效，这些患者在先前的氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后进展，使用960毫克/天的1期剂量。ORR为9.7%，DCR为82.3%。该组的中位PFS为4个月，与1期试验相似。不良事件概况也相似，有7名(12%)患者经历了3级或4级事件。一项2期试验还在KRASG12C患者中研究了索托拉西布sotorasib-在之前的铂类化疗和程序性死亡1(PD-1)或程序性死亡配体1(PD-L1)治疗中取得进展的突变晚期NSCLC。共有124名患者接受了反应评估，ORR为37.1%，其中4名(3.2%)患者获得完全反应。DCR为80.6%，中位PFS为6.8个月，OS为12.5个月。详情请扫码咨询：
