Lumakras/sotorasib在SpragueDawley(SD)大鼠和比格犬中进行了为期28天和3个月的重复给药口服毒理学研究（未发表的数据）。在大鼠毒理学研究中，肾脏被确定为靶器官。在狗中未观察到肾毒性。大鼠肾毒性的特征是位于外髓质(OSOM)外缘的近端肾小管上皮细胞变性和坏死，这是一个富含代谢酶的肾单位区域。与为期28天的大鼠研究相比，为期3个月的研究中近端肾小管变性和坏死的发生率和严重程度有所增加。大鼠的任何其他器官都没有变性或坏死。
为了研究大鼠肾毒性的发病机制和潜在机制，进行了一项为期7天的机械大鼠研究，以评估肾脏变化的光镜时间过程、代谢物特征（血浆、尿液和组织）以及与肾毒性的潜在相关性新型和常规肾损伤生物标志物。我们的数据支持这样的假设，即Lumakras/sotorasib相关的肾毒性是由衍生自巯基和β-裂解酶途径的毒性代谢物介导的。
在大鼠中进行了为期7天的机制研究，以研究Lumakras/sotorasib代谢物与肾毒性的关系。在60mg/kg时没有临床观察或计划外死亡。相比之下，从第3天到末期尸检，在750mg/kg下观察到临床状况不佳（例如驼背姿势、活动减少）的迹象，并导致一只动物被提前安乐死。
讨论：Sotorasib是一种与KRASG12C共价结合的高选择性小分子抑制剂，在毒理学研究中与正常“非荷瘤”动物的主要药理学相关的靶向效应无关。然而，肾脏被确定为大鼠中与Lumakras/sotorasib相关的毒性靶器官。肾毒性的形态学特征，包括对OSOM的限制，表明涉及肾代谢。
结论：在大鼠而非狗的Lumakras/sotorasib毒理学研究中，肾脏被确定为毒性靶器官。Sotorasib相关的肾毒性以肾小管上皮细胞变性和坏死为特征，主要局限于OSOM中的近端小管，该区域富含代谢酶。硫醇途径代谢物在时间和空间上与肾毒性相关。详情请扫码咨询：
