二甲双胍和索托拉西布之间存在什么相互影响？二甲双胍增加KRAS突变肺癌细胞系中索托拉西布Sotorasib驱动的细胞毒性。首先，我们发现，与相应的单一疗法相比，二甲双胍和索托拉西布sotorasib联合使用可显着降低细胞活力。具体而言，我们发现在KRAS突变细胞系H23中，联合用药与单独使用索托拉西布sotorasib之间存在显着差异（56.2%对44.6%；p=0.0457)和A549（31.6%对53.9%；p=0.0223)。不同的是，野生型KRAS细胞系(H522)在此比较中没有显示出统计学显着性（57.4%对47.6%）。此外，药效学分析报告了sotorasib索托拉西布和二甲双胍在所有测试细胞系（包括H23）中的协同作用（CI=0.62450),A549(CI=0.73647)和H522(CI=0.91655）。
在索托拉西布Sotorasib中加入二甲双胍可增加细胞凋亡诱导，无论KRAS状态如何。之后，我们测量了细胞凋亡(annexin-V)或坏死(7-AAD)的膜标记物。与对照组相比，所有细胞系均表现出由组合驱动的细胞凋亡诱导增加，包括H23（22.3%对70.27%p≤0.0001）、A549（8.02%对80.99%p≤0.0001）和H522细胞（1.6%对比49.47%p≤0.0001）。特别是，sotorasib在H23（24%对比66.2%p≤0.0001）和A549细胞（5.6%对比71.7%p=0.0127）中显示出与对照组的显着差异。不同的是，H522是唯一在索托拉西布sotorasib和组合之间显示出显着差异的细胞系（64.5%与80.9%p=0.0217）。
联合治疗显着降低MAPK通路活性。在确认二甲双胍和索托拉西布sotorasib伴随诱导细胞死亡后，我们评估了它们对MAPK通路的不同中介体（如KRAS、CRAF、BRAF和ERK1/2）的生物学影响。正如预期的那样，单独使用索托拉西布sotorasib(p=0.0103)或同时使用二甲双胍(p=0.0013)治疗后，H23细胞中的KRAS表达显着降低。在A549细胞中，p-CRAF被所有处理显着抑制，而BRAF表达仅在联合组中降低(p≤0.01)。此外，p-CRAF在H522细胞中受到联合治疗的抑制(p≤0.05)。此外，所有处理在H23中p-ERK1/2(p-MAPK)表达降低，在A549细胞中二甲双胍(p≤0.01)和组合(p≤0.01)，在H522中，组合(p≤0.01)和二甲双胍单独(p≤0.01)。
二甲双胍和索托拉西布Sotorasib的联合治疗抑制AKT和P70S6K激活。接下来，我们探索了组合对AKT-mTOR-P70S6K通路的抑制功效，因为这是对KRAS抑制剂的主要耐药机制。具体而言，在H522细胞中单独使用索托拉西布sotorasib(p≤0.05)或联合使用(p≤0.01)后，AKT表达降低。此外，p-AKT在H23(p=0.0163)和H522细胞(p≤0.05)中被组合显着抑制，但仅作为A549细胞中的非显着趋势。此外，p-P70S6K在H23(p=0.0071)和H522细胞(p≤0.01)中被组合显着抑制，但仅作为A549细胞中的非显着趋势。详情请扫码咨询：
