劳拉替尼(英文名：lorlatinib)是一种很有前途的第三代间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，已被批准用于治疗先前 ALK-TKI 治疗失败的 ALK 阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。然而，获得性耐药的不可避免出现限制了其长期疗效。更全面地了解劳拉替尼的获得性耐药机制将有助于开发更有效的治疗策略。使用 CCK-8、集落形成、免疫荧光染色、流式细胞术分析、蛋白质印迹分析和异种移植物植入评估氯喹 (CQ) 联合劳拉替尼在体外和体内对 ALK 阳性 NSCLC 细胞的疗效。在这里，我们表明劳拉替尼在 ALK 阳性 NSCLC 细胞中诱导细胞凋亡和保护性自噬。然而，保护性自噬可逐渐导致劳拉替尼在 ALK 阳性 NSCLC 细胞中的细胞毒性降低。同时，我们发现劳拉替尼与自噬抑制剂 CQ 的组合在体外和体内均抑制自噬并促进细胞凋亡，其通过 Foxo3a 的去磷酸化使细胞对劳拉替尼敏感，促进核转位，然后激活 Foxo3a/Bim轴。综上所述，我们的结果表明，抑制保护性自噬可能是延缓 ALK 阳性 NSCLC 患者对劳拉替尼获得性耐药发生的治疗靶点。在体外和体内抑制自噬并促进细胞凋亡，这通过 Foxo3a 的去磷酸化使细胞对劳拉替尼敏感，并促进核转位，然后激活 Foxo3a/Bim 轴。
晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者的标准治疗最近已转向使用克唑替尼的序贯治疗，随后是越来越有效的第二代 ALK TKI。然而，尽管大多数患者从第二代 ALK-TKI 中获得临床益处，但一些患者总是会产生获得性耐药并导致临床复发。劳拉替尼是第三代 ALK-TKI 和 ATP 竞争性靶向 ALK 的小分子抑制剂，它可以克服对第一代和第二代 ALK-TKI 的耐药性，甚至包括由 ALK 的 G1202R 突变介导的耐药性。不幸的是，尽管劳拉替尼的疗效有所提高，但耐药性仍在发展，疾病会复发，这极大地限制了劳拉替尼的长期疗效，尤其是在非小细胞肺癌中。因此，了解导致劳拉替尼耐药的机制是为使用 ALK-TKI 治疗患者开发更好的治疗选择的关键。
最近的研究表明，劳拉替尼(lorlatinib)获得性耐药的机制可分为 ALK 依赖机制，如 ALK 突变(G1202R/T1151M 或 L1196M/D1203N)和 ALK 非依赖机制，如上皮-间质细胞增殖率增加过渡(EMT)。导致获得性劳拉替尼耐药的其他耐药机制尚不完全清楚。同时，我们之前的研究表明，自噬可能是 TKI 耐药的潜在途径，因为抑制自噬会通过诱导细胞凋亡增加 TKI 耐药肺癌细胞对 TKI 的敏感性。特别是，之前的研究表明，克唑替尼在多种肺癌细胞系中诱导自噬，抑制自噬可以抑制细胞存活并促进克唑替尼诱导的细胞凋亡。尽管如此，保护性自噬与细胞凋亡之间的调控机制仍不十分清楚。
总之，ALK 重排肺癌对劳拉替尼(lorlatinib)耐药的获得性机制可能多种多样且复杂。我们首次证明劳拉替尼引起的保护性自噬水平逐渐升高可以降低劳拉替尼的细胞毒性。当CQ与lorlatinib联合使用时，可以通过激活Foxo3a/Bim轴并促进Foxo3a核转位来有效抑制自噬。我们的研究提供了一种通过靶向自噬来增强劳拉替尼细胞毒性的新策略。
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