赛尔帕替尼Selpercatinib(LOXO292)和pralsetinib(BLU667)是RET蛋白酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，最近被批准用于治疗RET改变的癌症。然而，已经确定了赋予selpercatinib/pralsetinib耐药性的RET突变，因此需要开发下一代RETTKI。
虽然在selpercatinib治疗的患者中报告了获得性RETG810C/R/S/V突变，但尚不清楚是否所有这些和其他潜在的G810突变体都对赛尔帕替尼selpercatinib和pralsetinib具有耐药性。在这里，我们对selpercatinib和pralsetinib对源自单核苷酸取代的所有六种可能的G810突变体进行了分析，并开发了新型基于炔基烟酰胺的RETTKI来抑制赛尔帕替尼selpercatinib/pralsetinib耐药的RETG810突变体。
在临床研究中发现的G810V突变体对赛尔帕替尼selpercatinib或pralsetinib没有耐药性。除了G810C/R/S，G810D还赋予了赛尔帕替尼selpercatinib/pralsetinib耐药性。HSN608、HSL476、HSL468等炔基烟酰胺类化合物比炔基苯甲酰胺具有更好的类药性。
这些化合物中的六种抑制所有六种G810溶剂前沿突变体和具有IC的V804M看门人突变体50<50nmol/L在细胞培养中。以耐受性良好的剂量(30mg/kg)口服HSN608，血浆水平>30倍抑制细胞培养中所有G810突变体的IC50。在由KIF5B-RET(G810C)驱动的细胞衍生异种移植肿瘤中，HSN608、HSL476和HSL468显着抑制并导致耐赛尔帕替尼selpercatinib的肿瘤消退，该肿瘤包含在赛尔帕替尼selpercatinib治疗的患者中最常观察到的溶剂前沿突变体。本研究阐明了不同RET溶剂前沿突变体对赛尔帕替尼selpercatinib和pralsetinib的敏感性，并确定了用于抑制赛尔帕替尼selpercatinib/pralsetinib耐药G810突变体的新型基于烷基烟酰胺的RETTKI。详情请扫码咨询：
