MET 靶向治疗在MET扩增和MET外显子 14 缺失突变体 ( MET ex14) 非小细胞肺癌 (NSCLC)中具有临床疗效，但其疗效受到耐药性发展的限制。结构不同的 MET 酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs)(I/II 型)已经开发或正在进行临床评估，这可能会克服MET介导的耐药机制。在这项研究中，我们使用 TPR-MET 转化的 Ba/F3 细胞诱变分析评估了可能因单一药物或 I 型/II 型 MET TKI 组合治疗而出现的二次 MET 突变。我们发现这些抑制剂产生了不同的次级 MET 突变体特征。然而，I/II 型 TKI 抑制剂卡马替尼(capmatinib )和 merestinib的组合在体外没有产生耐药克隆。在体内评估了 capmatinib/merestinib 的组合，与单独使用 MET 抑制剂相比，导致肿瘤生长显着减少。我们的研究结果表明在体外和体内同时使用 I 型和 II 型 MET TKI 进行治疗可能是一种临床可行的方法，可以延迟和/或减少靶向 MET 介导的耐药突变的出现。
为了比较单一药物 merestinib、卡马替尼和组合的疗效，将四种 TPR-MET 突变体 Ba/F3 细胞系以相等的比例离体混合，并将它们植入皮下。植入后 24 小时，给予载体或 MET TKI 治疗共 14 天。虽然与媒介物相比，单一药物治疗组均未导致肿瘤生长抑制，但联合治疗显着降低了肿瘤生长——相对于卡马替尼平均减少 50.4%，相对于单独使用 merestinib 平均减少 43.3%。值得注意的是，该组合在使用的 TKI 剂量下具有良好的耐受性，正如平均体重没有下降所表明的那样，这是小鼠药物疗效研究中药物诱导毒性的标准替代物。接下来，我们使用 ddPCR 来量化每个 TPR-MET 突变体对最终肿瘤生长的个体贡献，并将每个突变体表示为最终肿瘤体积的百分比。尽管每个治疗组的肿瘤体积有相当大的差异，但无论肿瘤体积如何，肿瘤样本之间的相对突变体分布仍然一致。正如预期的那样，merestinib 单一疗法成功地阻止了 Y1230H 突变体的生长，而 capmatinib 单一疗法组在消除 G1163R 突变体方面特别有效。在这两种单一药物治疗中，这都是以产生更具耐药性的突变体为代价的——美瑞替尼的 G1163R 和卡马替尼的 Y1230H。虽然这两种突变体在组合臂治疗中几乎消失了，但无论是单独使用还是联合使用，两种药物都不能有效对抗 F1200I 突变体。由于无意中从车辆臂肿瘤中消除，因此无法得出关于本研究中针对 L1195V 突变体的功效的结论。在体外，暗示 L1195V 突变体与其他 TPR-MET 突变体混合时具有内在生长劣势的可能性。
因此，我们仅对 L1195V 突变细胞重复了体内功效研究，并证明单独使用卡马替尼可有效抑制肿瘤生长，而美瑞替尼无效，并且与卡马替尼联合使用时不会进一步提高功效。与最初的体内疗效研究一样，所有治疗组的体重呈正趋势表明在该小鼠模型中所有治疗都具有良好的耐受性。总的来说，虽然该组合允许 F1200I 突变体的生长，因此不能治愈，但与单一药物相比，它对肿瘤具有显着的抑制活性。第 18 天，Bliss 独立性下的存活分数 (SF) 与组合组 SF 的比率产生了具有统计学意义的 46% 协同作用(单侧 p = 0.038)。
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