Lorlatinib(中文名洛拉替尼)是一种有效的第三代 ALK TKI，具有针对最广泛的ALK激酶结构域突变的临床活性。然而，洛拉替尼无法克服所有 ALK 依赖性耐药机制。我们小组最近在洛拉替尼复发患者的活检标本中发现了洛拉替尼耐药复合ALK突变。基于这些发现，我们假设使用洛拉替尼后复发患者的血浆比使用第二代 TKI 后复发患者的血浆更有可能含有 ≥ 2 个ALK突变。
我们在 29 名接受洛拉替尼治疗进展的患者的 22 份 (76%) 血浆样本中检测到ALK突变，所有这些患者之前都至少接受过一种第二代 ALK TKI。在 7 个没有ALK突变的血浆标本中有 5 个检测到ALK融合。在血浆分析时，洛拉替尼后队列中的 6 名患者仅在大脑或胸腔内复发。在所有六名患者的血浆中检测到ALK融合和/或ALK突变。在 29 个洛拉替尼后标本组中，反复观察到以下 ALK 突变：L1196M (38%)、G1202R (28%)、D1203N (24%)、F1174C/L (14%) 和 I1171X (14% ) . 十四个 (48%) 血浆标本包含≥2 个ALK突变。检测≥2 ALK与第二代 ALK TKI 复发相比，洛拉替尼复发时血浆中的突变频率是复发时的两倍(48% 对 23%, p=0.017)。因此，虽然暴露于多个第二代 ALK TKI 似乎不会在血浆中产生多个ALK突变，但这些发现表明，暴露于更有效的 ALK TKI(如洛拉替尼)可能会选择多个ALK突变。
我们将血浆中的ALK突变与 32 名接受洛拉替尼(Lorlatinib)复发患者的肿瘤活检中检测到的突变进行了比较，其中七人被包括在两个队列中。对于接受组织分析的 32 名患者中的 6 名，在早期的分析中报告了洛拉替尼后肿瘤标本的基因分型结果。12 个 (38%) 肿瘤活检标本含有ALK突变，其中 9 个标本具有 ≥ 2 个ALK突变。最常见的组织ALK突变是 G1202R (19%)、G1269A (16%)、D1203N (9%) 和 I1171X (9%)。三份活检包含ALK G1269A 和 G1202R。ALK G1202R/L1196M 和 D1203N/I1171X 突变分别在一个和两个活检中被鉴定。与血浆相比，组织基因分型检测ALK的可能性是血浆的一半复发时的突变(38% 对 76%，p=0.004)。血浆中检测到 ≥ 2 个ALK突变的频率也高于组织(48% 对 28%), 但由于功率低，比较 (p=0.12) 并不严格显着。
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