众所周知，索托拉西布sotorasib打破了“不可成药”的魔咒，是第一个获得FDA批准的KRAS靶向药物。PM是探索机制、预测药物反应或毒性以及优化个性化药物剂量以提高疗效和安全性的最关键方法之一。迄今为止，尚未发表关于索托拉西布sotorasib体内或体外PM的代谢概况研究。在这项研究中，使用多变量统计评估了纵向和横向轨迹。在纵向结果中，8小时代谢物的特征与其他采样时间点的代谢物特征明显不同，这表明与PK相比，代谢曲线呈现延迟和相反的趋势。此外，索托拉西布sotorasib治疗后的代谢表型明显分离，代谢途径也受到干扰。最近发表了安罗替尼治疗后荷肺癌小鼠的血清代谢组学。与对照组相比，观察到13种差异代谢物和5种潜在代谢途径（即乙醛酸和二羧酸代谢；色氨酸代谢；甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢；苯丙氨酸代谢；缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸生物合成）。
在这项研究中，我们发现氨基酸（例如，l-缬氨酸、羟脯氨酸、l-亮氨酸、l-异亮氨酸、l-色氨酸和l-天冬氨酸）、肉碱（例如，DL10:0、DL8:0-2、DL8:0-1、DL16:0、DL12:0、DL10:1和DL18:0）和牛磺酸在服用索托拉西布sotorasib后发生显着变化。色氨酸在蛋白质合成中起着至关重要的作用，是生物活性化合物的前体。它是抗肿瘤免疫反应和癌症进展的必需氨基酸和调节剂。此外，色氨酸通过犬尿氨酸途径代谢成游离色氨酸在神经传递和免疫反应调节中具有关键作用，针对色氨酸代谢的小分子抑制剂的积累已在临床阶段进行评估。支链氨基酸(BCAAs)，例如l-缬氨酸、l-亮氨酸和l-异亮氨酸在葡萄糖或营养代谢途径中起着至关重要的作用[例如，哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)和磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶(PI3K/AKT)途径]。在这项探索性研究中，选择了三种常见的潜在生物标志物——N,N-二甲基甘氨酸（氨基酸甘氨酸的衍生物）、腺嘌呤和OH-苯丙酮酸——来预测药物暴露。正如之前报道的那样，重新编程的BCAA代谢可以直接促进癌症的进展和发展。使用PLS-DA模型的六种代谢物（甘氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、瓜氨酸、精氨酸和C16肉碱）被指示用于区分肺癌和健康对照，并且可能是肺癌患者的筛选生物标志物。甘氨酸或其衍生物可用于诊断肺癌或实时监测/预测索托拉西布sotorasib的疗效。据报道，胆酸或胆汁酸在中药治疗恶性肿瘤的过程中起着举足轻重的作用。
对于免疫抑制药物他克莫司，PM越来越多地用于预测药物反应、安全性/毒性和PK概况。检查异常值后，在代谢物和PK参数（AUC和Cmax）之间构建了包括初始模型和改进模型的两阶段PLS分析。最后，一共选择了6个和9个代谢物进行进一步验证，以进一步验证预测效率。尽管这项研究使用的样本数量有限，但首先发现了几种代谢物生物标志物，并将其用于预测药物暴露/毒性。氨基酸、肉碱、腺嘌呤和脂肪酸是代谢组学中的重要代谢物，最近引起了越来越多癌症研究的关注。致癌的KRAS可以激活ACLY酶，促进柠檬酸转化为乙酰辅酶A并增强脂肪酸的从头生物合成。基因表达和代谢通量分析表明，突变体KRAS上调GLUT1葡萄糖转运蛋白的表达以促进葡萄糖摄取，并诱导糖酵解限速酶（己糖激酶1和2）或其他关键糖酵解酶的表达。例如，PFK1、ENO1和LDHA），它可以增强糖酵解通量并促进中间体（例如，葡萄糖6-P和果糖6-P）的产生。详情请扫码咨询：
