据我们所知，HER2CLIMB是目前唯一一项针对ERBB2阳性MBC患者的双盲、随机、对照临床试验，前瞻性地包括同时具有活动性和稳定BM的个体；几乎一半的入组患者在基线时有BM。尽管BMs稳定的患者已被纳入其他临床试验，但HER2CLIMB包括了大量具有活动性BMs的个体，他们接受了全身治疗而不是局部CNS导向治疗。先前对HER2CLIMB的分析表明，无论是否存在BM，在曲妥珠单抗和卡培他滨中加入tucatinib都能提供OS益处。该探索性分析显示，无论患者是否患有活动性或稳定的BM，BM患者都具有持续的、临床上显着的OS获益。通过15.6个月的额外随访，所有BM患者与tucatinib相关的绝对中位OS获益从6.1个月增加25至9.1个月，导致中位OS为21.6个月，尽管之前使用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1进行治疗。使用tucatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗的活动性和稳定BM患者的中位OS更长，这表明使用tucatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨观察到的颅内获益与BM分类无关。在未经治疗的BM患者的探索性亚群中也观察到总体生存获益。
据估计，高达50%的ERBB2阳性MBC患者会发展为BM，但目前针对中枢神经系统的治疗，如神经外科、放射外科和全脑放疗，可能与神经毒性作用和生活质量下降有关。虽然与放射外科手术相比，全脑放疗已被证明可以改善颅内控制，但在随机临床试验中，与放射外科手术相比，它并没有被证明可以改善OS，并且与增加的毒性有关。鉴于BM的流行以及与当前BM治疗相关的不良反应，开发耐受性良好的策略以预防BM的发展和进展并提高BM患者的生存率是重要的临床当务之急。该分析表明，将tucatinib添加到曲妥珠单抗和卡培他滨可显着改善OS并估计1年OS。图卡替尼tucatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨也使2年OS增加了大约一倍。
未经治疗的BM患者亚组包括66人（其中23人有资格进行ORR-IC分析）。尽管数量很少，但该分析表明，tucatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨可能会为未经治疗的BM患者带来OS获益。鉴于该亚组对当前分析而言是独特的，并且观察到有希望的临床活动，因此有必要对该患者亚组进行进一步调查。
图卡替尼tucatinib对ERBB2具有高度选择性，对ERBB2的特异性比EGFR高1000倍以上。与曲妥珠单抗和卡培他滨联合使用时，图卡替尼在既往接受过治疗的ERBB2阳性MBC患者（包括BM患者）中显示出抗肿瘤活性，且不良事件普遍较低。tucatinib对BMs患者的疗效可能是由于它能够穿过血脑屏障，因为在接受tucatinib治疗的患者的脑脊液中检测到tucatinib及其主要代谢物。在HER2CLIMB中，图卡替尼与BM患者的CNS-PFS风险降低61.4%相关，无论患者是否患有活动性或稳定的BM。此外，在所有随机患者中，tucatinib联合治疗组的中位无新脑损伤生存期比安慰剂联合治疗组长近一年，这意味着tucatinib可能会延迟ERBB2阳性患者新脑损伤的发展MBC。两项正在进行的研究正在评估tucatinib在孤立性CNS进展患者中的作用。这些发现与T-DM1形成对比，T-DM1尚未显示可降低辅助或转移环境中颅内复发或进展的风险，可能是因为无法穿透完整的血脑屏障。CompassHER2RD试验目前正在招募新辅助治疗后有残留病灶的患者接受T-DM1联合或不联合图卡替尼；一个重要的次要终点是治疗组的BM发生率。
最后，在HER2CLIMB试验中，图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨不仅可以延长OS和PFS，而且耐受性良好。最近对患者报告的结果进行的分析表明，对于BM患者，图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨对生活质量的影响微乎其微，并将具有临床意义的生活质量恶化的风险降低了近一半，进一步表明该方案在BM患者中耐受性良好。详情请扫码咨询：
