表达激素受体 (HR) 和 HER2 的乳腺癌对靶向治疗表现出耐药性。来自 HER2 和雌激素受体 (ER) 通路的肿瘤促进信号汇聚在细胞周期蛋白 D1 和细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 4 和 6 复合体上，从而驱动细胞周期进程和治疗耐药性的发展。因此，我们假设 ER、HER2 和 CDK4/6 的共同靶向可能会提高杀肿瘤活性并抑制治疗中出现的耐药亚克隆。我们测试了 图卡替尼tucatinib(HER2 小分子抑制剂)、palbociclib(CKD4/6 抑制剂)和氟维司群(选择性 ER 降解剂)三联靶向联合疗法在 HR + /HER2 +中的活性人乳腺肿瘤细胞系和异种移植模型。此外，我们还评估了三重靶向组合是否能在体外和体内阻止 tucatinib 或 palbociclib 耐药亚克隆的生长。三重靶向组合显着降低了 HR + / HER2 +肿瘤细胞活力、克隆形成存活率和体内生长。此外，对方案中第三种药物具有耐药性的HR + /HER2 +细胞的存活率因其他两种药物的组合而降低。我们建议靶向三重组合方法将在临床上有效治疗其他耐药性肿瘤，从而在患者中引起强烈反应。
表达激素受体 (HR) 并扩增人表皮生长因子受体 2 (HER2) 的乳腺癌是一种侵袭性亚型，与内脏和脑转移相关，并且对靶向治疗的耐药性增加。美国每年有超过 30.000 名女性被诊断患有 HR + /HER2 +乳腺癌。
在联合靶向治疗的两项随机 III 期临床试验中，阻断 HR + / HER2 +转移性乳腺癌患者的 ER 和 HER2 信号仅显示无进展生存期(PFS)适度改善，总生存期没有改善。对双重靶向组合的抗性归因于 ER 和 HER2 及其下游效应子之间的串扰。因此，在开发出更有效的靶向组合之前，HR + /HER2 +患者转移性疾病继续接受与多种负面副作用和生活质量下降相关的含化疗方案 。为此，新型 HER2 靶向药物开发的最新进展导致图卡替尼获得临床批准，图卡替尼是 HER2 酪氨酸激酶活性的一种有效且高度选择性的抑制剂。除了其有益的口服可用性外，tucatinib(图卡替尼)还证明了与化疗和其他 HER2 靶向药物联合治疗转移性 HER2 +乳腺癌患者的显着疗效。与大多数无法穿过血脑屏障的 HER2 靶向抗体不同，图卡替尼能够穿透中枢神经系统并治疗脑转移。
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