大约15%-20%的BC过表达HER2。迄今为止，HER2阳性ABC患者的一线治疗标准是曲妥珠单抗加帕妥珠单抗和紫杉烷。在二线治疗中，曲妥珠单抗emtansine(T-DM1)是首选治疗方法。对于HER2阳性BC患者在曲妥珠单抗辅助治疗期间或后12个月内进展，T-DM1被认为是标准的一线治疗。
尽管全身治疗方案在过去二十年有所改善，但大多数HER2阳性转移性BC患者最终死于疾病。此外，随着新发现的治疗方案延长了生存期，积极治疗选择有限的BM的发病率也在增加。BM的治疗包括局部方法，例如神经外科切除术和立体定向或全脑放射治疗。然而，全身性药物，包括HER2靶向药物和化疗，发挥有限的颅内抗肿瘤活性。由于BM患者在随机临床试验中的代表性不足，通常将此类患者排除在外，因此缺乏可靠数据，因此这一问题更加复杂。
Tucatinib是一种口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，对HER2的激酶结构域具有高度选择性，对表皮生长因子受体的抑制作用最小。在其临床前表征和早期临床环境中，图卡替尼tucatinib已证明有效的脑渗透。在2008年开始的1b期剂量递增试验中，图卡替尼tucatinib与曲妥珠单抗和卡培他滨的组合在HER2阳性转移性BC患者（包括BM患者）中显示出有前途的抗肿瘤活性。
该批准基于II期HER2CLIMB试验的结果，该试验将HER2阳性BC患者随机分配接受曲妥珠单抗和卡培他滨以及图卡替尼或安慰剂。与安慰剂相比，Tucatinib在PFS方面显示出疗效[7.8个月对5.6个月；风险比(HR)：0.54，95%置信区间(CI)：0.42-0.71，P<0.001]和OS（21.9个月对比17.4个月；HR：0.66，95%CI：0.50-0.87，P=0.0048）。2既往接受过卡培他滨或拉帕替尼治疗是排除标准，但在入组前12个月以上接受过拉帕替尼治疗的患者符合条件。
在基线时患有可测量疾病的511名患者中，图卡替尼联合治疗组40.6%（95%CI：35.3-46.0）的患者和22.8%（95%CI：16.7-29.8）的患者证实了客观反应安慰剂组合组(P<0.001)。2值得注意的是，未经治疗的BM患者被允许进入研究，除非需要立即治疗，在这种情况下，他们可以在当地干预后入组。总体而言，BM患者占48%（N=198，图卡替尼tucatinib组）和46%（N=93，对照组），实验组和对照组的PFS持续时间中位数分别为7.6个月（95%CI：6.2-9.5）和5.4个月（95%CI：4.1-5.7）。一项专门针对携带BM的患者(N=291)的探索性亚组分析表明，添加图卡替尼可改善颅内PFS（9.9个月对4.2个月，P<0.0001；HR：0.48，95%CI：0.34-0.69，P<0.00001)和OS（18.1个月对比12个月，P=0.005；OSHR，0.58；95%CI：0.40-0.85；P=0.005）。14最后，在基线时患有活动性BM和可测量颅内疾病的75名患者中，颅内客观缓解率得到改善（47.3%对20%，P=0.03）。这样的结果与图卡替尼tucatinib的有效脑渗透一致。
图卡替尼tucatinib组最常见的不良事件是腹泻（任何级别：80%vs对照组53%；≥3级腹泻：12.9%vs8.6%）、手足红肿综合征、疲劳、恶心,和呕吐。图卡替尼tucatinib组的患者发生转氨酶的比率较高，尽管通常是低级别、短暂和可逆的。
因此，最近CHMP建议在欧盟(EU)获得上市许可只是化合物历史上的最新成就，该化合物于2016年在美国获得快速通道指定，2017年获得BM的孤儿药指定，并在2019年获得美国食品药品监督管理局(FDA)的突破性疗法认定。
Tucatinib已在美国上市，2020年4月17日，FDA批准该药物与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用于患有晚期不可切除或转移性HER2阳性BC的成年患者，包括患有BM的患者，这些患者已经接受了一种或在转移环境中使用更多先前基于抗HER2的方案。详情请扫码咨询：
