肝病在癌症患者中相对常见，可能由多种因素引起，包括抗癌治疗的使用和肝转移的存在，肝转移在多种肿瘤类型中很常见，包括乳腺癌、胃癌、胰腺癌、结直肠癌和肺癌。由于药物代谢酶活性降低和随后的肝脏清除率降低，肝病可导致药物暴露增加。与肝功能正常的患者相比，肝功能不全的患者使用较低剂量引起肝毒性的药物可能会引起肝毒性；肝病患者通常更频繁地发生特异质药物反应。因此，由于图卡替尼tucatinib主要由肝脏清除，本研究旨在调查肝损伤对图卡替尼tucatinibPK和安全性的影响。使用单剂量平行设计，因为它是研究药物在肝功能受损志愿者中的PK研究的标准设计。在健康志愿者而非患者中评估图卡替尼tucatinib的PK和安全性概况可确保这些参数不受癌症影响。由于图卡替尼tucatinib的PK是线性的，这种方法被认为适合评估肝损伤对图卡替尼tucatinibPK的影响。
与具有正常肝功能的人口统计学匹配的志愿者相比，基于AUC0-t和AUC0-∞的图卡替尼tucatinib和未结合的图卡替尼tucatinib的血浆暴露在轻度肝功能不全的志愿者中相似。尽管与肝功能正常的志愿者相比，有中度或重度损伤的志愿者的暴露量普遍增加，但几何平均比率显示两组的AUC0-t和AUC0-∞增加不到两倍。此外，由于在中度和重度损伤组中观察到图卡替尼tucatinib血浆浓度的高度变异性，这些变化在肝损伤志愿者与健康对照组中均未达到统计学显着性。
与肝功能正常的志愿者相比，中度和重度损伤组中图卡替尼tucatinib和未结合图卡替尼tucatinib暴露的增加似乎是由较低的CL/F驱动的。这种较低的清除率导致严重损伤组的t1/2较长。
这些结果表明图卡替尼tucatinib在中度和重度损伤组中的肝脏代谢减少，主要代谢物ONT-993的PK数据进一步支持了这些结果。随着肝功能损害严重程度的增加，代谢物与母体的比率降低。这种下降对于MRCmax最为明显，其值范围从健康志愿者的0.125到轻度损伤志愿者的0.0806，以及严重损伤志愿者的0.0275。
在这项研究中，三名志愿者（一名在正常肝功能组和两名在轻度受损组）经历了一次TEAE，每个都是轻度或中度严重程度，所有这些都在研究结束时得到解决。恶心和转氨酶升高的TEAE被认为与图卡替尼tucatinib相关，而1级皮炎病例被认为无关。在50名HER2阳性晚期实体瘤患者的1期剂量递增和剂量扩展研究中，每天两次口服图卡替尼tucatinib治疗直至疾病进展或对研究治疗不耐受，恶心是与图卡替尼tucatinib相关的最常报告的TEAE发生在34%的患者中。Tucatinib相关的丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶升高的TEAE分别在12%的患者中报告，并且主要发生在图卡替尼tucatinib开始后的1周内。这些关于肝酶升高的报告并未导致图卡替尼tucatinib停药，并且在几乎所有因转氨酶升高而经历剂量调整的患者中重新开始使用图卡替尼tucatinib且没有安全问题。此外，通过实验室评估检测到的肝酶升高主要是1级，并且在中断或减少图卡替尼tucatinib剂量后是可逆的。
单剂量图卡替尼tucatinib后，TEAE的发生率与肝损伤状态之间没有明显的关联模式。然而，这是一项小型单剂量研究。此外，在来自中度和重度肝功能损害组的个体志愿者中，图卡替尼tucatinib的血浆暴露存在很大差异。该研究还在除肝功能受损外一般健康状况良好的志愿者中进行，而不是在癌症患者中进行。此外，在解释这些结果时，应考虑志愿者肝功能损害由不同原因引起的可能性。
总之，这些结果表明，与中度受损的志愿者相比，严重受损的志愿者对图卡替尼tucatinib的接触增加更多。虽然图卡替尼tucatinib几何平均AUC0-∞和Cmax在严重肝损伤志愿者中的增加分别约为1.73倍和1.08倍，在一名患有严重肝损伤的受试者中，观察到的最大AUC0-∞和Cmax增加高达3.7倍和3.8倍。此外，严重肝损伤志愿者的PK数据有限（只有6名受试者可评估Cmax和5名受试者的AUC0-∞）。因此，这些结果支持图卡替尼tucatinib处方信息中概述的剂量建议；对于严重肝损伤患者，图卡替尼tucatinib300mg每日两次的剂量应减至200mg每日两次，而轻度或中度肝损伤患者无需调整剂量。详情请扫码咨询：
