劳拉替尼(国内又叫洛拉替尼)是第三代间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，最初开发用于抑制导致对第一代和第二代 ALK-TKI 耐药的 ALK 突变形式(例如、克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼或布加替尼)在晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中的应用。与其广泛的 ALK 突变覆盖率和优化的中枢神经系统穿透血脑屏障相一致，劳拉替尼在初治患者和第一代和第二代 ALK TKIs 后复发的患者中显示出显着的全身和颅内活性。它已被批准用于治疗在艾乐替尼或色瑞替尼作为第一个 ALK-TKI 后，或在克唑替尼和至少一种其他 ALK-TKI 后疾病进展的 ALK 阳性转移性 NSCLC 患者。
与其他 ALK-TKIs 相比，劳拉替尼(洛拉替尼)具有独特的治疗相关不良事件特征，其特征是高胆固醇血症和高甘油三酯血症的频繁发生，已发现这些情况发生在 61% 和 82% 的劳拉替尼治疗患者中，包括在合并安全性中分析 ( n = 295)。全球 2 期研究 B7461001 ( NCT01970865 ) 的结果显示，总胆固醇和甘油三酯的 3 级或 4 级升高的发生频率均为 16%。高脂血症——包括高胆固醇血症和高甘油三酯血症——是劳拉替尼最常报告的不良反应，通常发生在治疗的前几周(中位发病时间为 15 天)。劳拉替尼引起的高脂血症是临床环境中暂时(但不是永久)停用劳拉替尼和减少剂量的常见原因，这需要快速启动降脂药物。因此，大多数 (>80%) 患者在首次服用劳拉替尼后 3 周内(中位发病时间为 20 天)接受了至少一种降脂药物，约 25% 的患者接受了降脂药物对于高胆固醇血症或高甘油三酯血症需要加用第二种药物。由于劳拉替尼主要通过 CYP3A4 代谢，因此所谓的 3A4 他汀底物阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀不应作为降脂药物联合用于接受劳拉替尼治疗的患者。非 3A4 他汀底物瑞舒伐他汀、普伐他汀和匹伐他汀不会被 CYP3A4 酶显着代谢，因此他汀与劳拉替尼不良相互作用的可能性显着降低。瑞舒伐他汀是目前唯一推荐用于劳拉替尼相关高脂血症的降脂药，因为它与能够与劳拉替尼相互作用的 CYP450 酶的参与度较低。
鉴于 ALK 易位患者的预后和生存得到改善，更好地了解劳拉替尼(洛拉替尼)引发的高胆固醇血症/高甘油三酯血症的主要原因可能会提供新的治疗策略，以预防或管理劳拉替尼在 ALK 阳性患者中不良的调脂活性非小细胞肺癌。在这里，我们检验了劳拉替尼可能直接促进人肝细胞高胆固醇血症和高甘油三酯血症的假设。首先，使用非靶向脂质组学，包括超高压液相色谱精确质量四极杆飞行时间质谱和电喷雾电离 (UHPLC-ESI-QTOF-MS/MS) ，以及中性脂质成像，我们探索了劳拉替尼改变肝癌组织来源的Huh-7 和 HepG2细胞脂质组的能力，这些细胞被用作原代药物的替代品肝细胞。其次，我们研究了水飞蓟宾——一种在急性和慢性肝损伤患者中起保肝作用的黄酮木脂素––可能会阻止劳拉替尼在肝细胞中的脂质修饰活性。
脂质染色证实了劳拉替尼(洛拉替尼)在长期暴露后促进肝细胞中性脂质超载的能力，而这种能力可通过与水飞蓟宾联合治疗来防止。劳拉替尼治疗的肺癌患者血浆胆固醇和甘油三酯水平升高可能涉及脂质中间体肝脏积累的主要改变。可以在临床上探索水飞蓟宾以降低肺癌患者劳拉替尼不良的高血脂活性。
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