使用选择性表达 ENT1 的细胞在体外研究了 24 种已上市或正在临床开发的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 对平衡核苷转运蛋白 (ENT1) 活性的抑制作用。 在 24 种 TKI 中，其中 12 种以 10 μM 使用，表现为 ENT1 介导的尿苷转运的中度或强抑制剂，特别是洛拉替尼/劳拉替尼发挥有效的体外抑制作用(IC 50 = 2.5 μM)并预计会抑制ENT1活性在临床上可达到的血浆浓度下，但不作为 ENT1 底物。 这些数据表明，对于可能的基于 ENT1 的药物-药物相互作用 (DDI)，可能必须考虑 TKI，尤其是劳拉替尼，尤其是已知的 ENT1 底物，如核苷类似物。
在本研究中确定的五种强 ENT1 抑制剂中，根据 FDA 对 DDI 指南定义的标准，预计只有劳拉替尼会在体内抑制 ENT1 。就可能的 DDI 和/或不利影响而言，这一点可能值得考虑。事实上，即使 ENT1 目前不被 FDA 视为优先转运蛋白，它也被国际转运蛋白联盟假定为具有新兴重要性的转运蛋白，因为它的抑制作用容易降低细胞摄取，并且, 这样, 抗癌核苷类似物的药理作用, 如吉西他滨或阿糖胞苷。对于构成劳拉替尼药理学靶点的肺癌细胞，可能已考虑到这一点。事实上，ENT1 活性很容易被这些肿瘤细胞中的 TKI 显着抑制，正如肺癌 A549 细胞所证明的那样，这可能导致 ENT1 介导的抗癌核苷类似物积累减少，并且可能导致抗癌活性降低这些药物，如果它们与劳拉替尼共同给药。此外，预计劳拉替尼也会在体内抑制 ENT2 活性，因此表明这种 TKI 可能会完全消除核苷类似物向靶细胞的易化转运，并通过这种方式可能导致潜在的 DDI。劳拉替尼也可能被怀疑通过阻断肠细胞基底外侧膜上与 ENT1 相关的流出来减少 ENT1 底物的肠道吸收;它还可能在肝脏和/或胎盘水平抑制 ENT1 介导的药物转运。然而，抑制 ENT 活性可能会产生有益的后果，即，可以假设它以不依赖于激酶的方式通过减少癌细胞中核苷的细胞摄取来促进劳拉替尼的抗增殖作用。此外，它可以通过提高血小板抑制因子腺苷的细胞外水平发挥抗血栓形成作用，正如其他 ENT1 抑制剂所描述的那样。最后，值得注意的是，劳拉替尼不是 ENT1 或 ENT2 的底物，因为 (1) HAP1 野生型、ENT1-KO 和 ENT2-KO 细胞同样积累了 TKI，以及 (2) ENT 抑制剂 NBMPR，无论何时以 0.1 μM(抑制 ENT1)或 100 μM(同时抑制 ENT1 和 ENT2)使用，对这些亲代或 ENT-KO 细胞中的劳拉替尼摄取都没有影响。因此，ENT1 和 ENT2 不太可能在劳拉替尼药代动力学中发挥作用或有助于其在靶细胞中的积累。
结论：以 10 μM 使用的各种 TKI (12/24) 已被证明可作为 ENT1 的中度或强抑制剂，因此明确地将 ENT1 添加到 TKI 靶向的 SLC 列表中。至于靶向 ALK 的劳拉替尼，相关临床浓度甚至预计会在体内抑制 ENT1 活性，以及 ENT2 的活性。然而，劳拉替尼不由 ENT1 或 ENT2 转运，因此放弃了这些核苷转运蛋白在其细胞或一般药代动力学中的任何作用。因此，劳拉替尼可能作为 ENT1 的有效抑制剂出现，如果该 TKI 与已知的 ENT1 底物(如抗癌核苷类似物)共同给药，则可能值得关注。
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