长期随访数据对于更好地定义sotorasib索托拉西布的安全性和有效性非常重要，索托拉西的长期治疗耐受性良好，毒性温和且可控，并且患者继续使用索托拉西超过一年没有新的安全问题。生存结果和毒性特征使sotorasib索托拉西布成为对先前治疗无反应的患者的首选治疗方法，与挽救性化疗相比。
体外和体内药理学研究证实了sotorasib索托拉西布预测的特定药理学机制。在体外试验中，sotorasib索托拉西布有效抑制重组KRASG12C，但对野生型(WT)KRAS的影响很小。Sotorasib仅在KRASp.G12C细胞系中抑制KRASG12C细胞信号传导和活力，与WTKRAS或KRAS中的其他突变不一致。sotorasib索托拉西布对KRASG12C的抑制作用阻断了下游增殖和存活途径中的多个节点，并诱导细胞凋亡标志物。在体内研究中，sotorasib索托拉西布共价修饰KRASG12C并在低至3mg/kg的剂量下显着抑制ERK1/2磷酸化(p-ERK)。在异种移植肿瘤疗效研究中，sotorasib索托拉西布在3mg/kg时显着抑制肿瘤生长，在100mg/kg时在许多KRASp.G12C细胞系来源的异种移植物和患者来源的异种移植物模型中几乎完全消退。Sotorasib对KRASp.G12V或p.G12D模型没有影响，并且在任何研究中都不影响体重。在具有免疫能力的小鼠中，用sotorasib索托拉西布治疗会产生促炎性肿瘤微环境，并在单独使用以及与免疫检查点抑制剂联合使用时产生持久的治愈效果。1总的来说，这些数据表明sotorasib索托拉西布应该是一种有效的抗肿瘤药物，可用于治疗KRASp.G12C-突变的晚期癌症。
Sotorasib已被评估为单药疗法和与多种其他抗癌药联合用于治疗患有KRASp.G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌、结直肠癌和其他实体瘤的成年患者。Sotorasib以180至960mg的多剂量给药，每天一次(QD)。最近，美国食品和药物管理局授予sotorasib索托拉西布突破性疗法认定，用于治疗具有KRASp.G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。
KRASp.G12C突变仅在肿瘤组织中有报道，在正常组织中不存在。使用sotorasib索托拉西布对潜在“脱靶”细胞蛋白进行的半胱氨酸蛋白质组分析表明，来自KRASG12C的Cys12肽是6,451种独特的含半胱氨酸肽中唯一符合共价靶标结合标准的肽。这些数据表明，sotorasib索托拉西布的主要药理学相关的靶向效应和密切相关的脱靶效应在正常的“非肿瘤承载”动物或癌症患者的正常组织/细胞中将是最小的。然而，小分子共价抑制剂可能有引起代谢物介导的毒性的风险。
针对上市许可申请对sotorasib索托拉西布进行了全面的非临床安全性评估。评估包括二级和安全药理学研究、探索性和符合良好实验室规范(GLP)的大鼠和狗重复剂量毒理学研究、遗传毒性研究、大鼠和兔胚胎-胎儿发育毒理学研究以及其他研究，包括体外/体内机理研究、代谢物研究和体外光毒性研究。在这里，我们报告了非临床安全计划的结果和sotorasib索托拉西布独特的有利安全状况。详情请扫码咨询：
