卡博替尼Cabozantinib是多种RTK的口服生物利用度抑制剂，包括c-MET、VEGFR2、AXL和RET。卡博替尼Cabozantinib经美国食品和药物管理局(FDA)批准用于肾细胞癌（CABOMETYX片剂）、既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（CABOMETYX片剂）和甲状腺髓样癌（COMETRIQ胶囊）患者)。在mCRC患者中，血管生成抑制剂在一线、二线及以后的治疗中具有活性。作为c-Met的非选择性抑制剂和强效血管生成抑制剂，卡博替尼Cabozantinib可能对mCRC患者具有广泛活性，尤其对MET扩增患者具有活性。
在这项由研究者发起、在杜克大学医学中心和附属机构进行的Ib期临床试验中，我们确定了卡博替尼Cabozantinib联合帕尼单抗的最大耐受剂量和推荐的II期剂量(RP2D)。剂量探索队列由标准I期“3+3”设计组成。6名患者接受了剂量水平1的治疗，该剂量水平评估了FDA批准的每种药物联合给药时的剂量（卡博替尼Cabozantinib60mg每日口服和帕尼单抗6mg/kg静脉注射，每2周一次）。没有发生DLT事件。由于cabozantinib60mg每日剂量先前被确定为可耐受且在其他晚期恶性肿瘤中有效，剂量没有进一步增加，这个剂量水平被选为RP2D。
然后，我们治疗了19名KRAS野生型mCRC患者的扩展队列，以更好地描述安全性、耐受性和临床活动。该研究后来被修改以排除KRAS外显子3-4和NRAS外显子2-4的突变。一名受试者被发现患有NRAS回顾性组织检测的外显子3突变。该研究纳入了接受过大量预处理的患者（先前治疗线的中位数为3[范围，1-6]）。尽管如此，卡博替尼Cabozantinib和帕尼单抗的组合具有抗肿瘤活性。在接受治疗的25名患者中，4名患者(16%)经历了部分缓解(PR)。缓解持续时间为2.3至18.6个月。在之前接受过抗EGFR治疗的13名患者中有1名PR，在之前未接受过抗EGFR治疗的12名患者中有3名PR。所有反应均发生在患有左侧肿瘤的患者中。临床获益率（PR+疾病稳定>4个月）为36%。在EGFR难治性人群中观察到的PFS（3.7个月；90%置信区间[CI]，2.3–5.6）优于当前的护理选择标准，包括TAS‐102(2.5,6]。在之前未接受过抗EGFR治疗的患者中，PFS为7.4个月（90%CI，2.0-9.9）。总生存期为12.1个月（90%CI，7.5–14.3）。
我们评估了基线游离DNA(cfDNA)以确定MET扩增与治疗反应之间的关系。在治疗前从24名可评估患者中收集血浆EDTA，并使用下一代数字测序面板(Guardant360)进行定量评估。在开始治疗之前，在5名患者的外周血中检测到MET扩增。其中4名患者在先前的抗EGFR治疗中出现进展。在cfDNA中检测到MET扩增的五名患者中，一名患者经历了PR。该患者在入组前抗EGFR治疗取得进展。有关此案例的更多详细信息在别处描述。
卡博替尼Cabozantinib和帕尼单抗的组合在治疗的第一个月具有可接受的安全性和耐受性，但第一个月后经常需要调整剂量以维持耐受性。没有5级治疗相关不良事件(TRAE)和1例4级TRAE（高血压）。五名患者(20%)因毒性而停止治疗。鉴于72%的患者需要减少卡博替尼Cabozantinib的剂量，未来的研究应考虑预先调整剂量或降低起始剂量。
这项研究有几个局限性。鉴于没有对照人群，观察到的PFS和生存期是否代表高度选择的患者人群的良好预后尚不清楚。其次，尚不清楚单独使用卡博替尼Cabozantinib或帕尼单抗是否可以实现本研究中观察到的活性。由于该组合在单独给药时可能比任何一种治疗具有更大的毒性，因此证明获得的增量疗效超过增加的毒性将是至关重要的。
卡博替尼Cabozantinib和帕尼单抗的组合具有临床活性的信号。较低的卡博替尼Cabozantinib起始剂量可提供可比较的临床活性和改善的长期耐受性。需要进一步研究生物标志物以确定最有可能受益的患者亚群。详情请扫码咨询：
