劳拉替尼(lorlatinib)是第三代ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可克服最多的获得性ALK耐药突变1.2.而不论这些突变是否出现在两种主要的EML4-ALK融合变异体(变异体1和3)的背景下2基于一项2期研究，lorlatinib在美国(2018年11月2日)和欧洲医疗机构(2019年2月28日)批准用于治疗一线(1L) ceritinib或1L alectinib或crizotinib以及至少另一种ALK TKI进展的ALK阳性NSCLC患者。从第一代到第二代(2G)，再到lorlatinib的顺序使用ALK TKIs导致获得性双重或三倍耐药突变。我们在本文中报告了一种新的顺式获得性ALK双突变，该突变是在克唑替尼和阿来替尼序贯治疗后使用劳拉替尼数年后发生的，并且对劳拉替尼耐药。
据我们所知，我们在本文中首次报告了顺式中导致劳拉替尼耐药的一种新的序贯获得性ALK双突变(G1202R/S1206Y)。考虑到EML4-ALK变体3 G1202R已经是一种顽固性ALK突变，我们假设这种新的G1202R/S1206Y双突变可能对lorlatinib具有高度耐药性。这种ALK G1202R/S1206Y双突变不仅没有从文献综述的患者样本中报道，而且即使在人工n -乙基-n -亚硝基源加速诱变和1000 nM高剂量氯拉替尼选择压力下，在EML4-ALK变体1 G1202R5或EML4-ALK变体3 G1202R.7存在的情况下，也没有产生体外抑制试验将是必要的，以比较这种新的双突变与其他含有ALK g1202r的双突变的耐药性，以产生假设的观察。此前曾报道过一例包含三重突变S1206F/G1202R/G1269A的患者临床病史为患者先后在克唑替尼治疗后发生ALK S1206F突变，在色瑞替尼治疗后发生ALK G1202R突变，在没有ALK S1206F突变的情况下发生ALK G1202R突变，在lorlatinib治疗后发生ALK S1206F/G1202R/G1269A三重突变。
ALK G1202R是最常见的获得性2G ALK TKIs耐药突变之一。15.16事实上，ALK TKI对野生型ALK的抗性越强，ALK G1202R作为获得性靶标耐药机制的发生率就越高由于lorlatinib的使用模式基于其批准的适应症(1l后alectinib, 1l后ceritinib, 1l后crizotinib和至少一种其他ALK TKI)，大多数对lorlatinib耐药的化合物突变是从现有的溶剂前突变ALK G1202R演变而来的，其中ALK G1202R + ALK L1196M是最常见的，其次是ALK G1202R + ALK F1174L/C, ALK G1202R + ALK L1198F, ALK G1202R + ALK G1269A。6.7.8.9.10.11.12一项对lorlatinib的实际研究显示，随着先前ALK TKI使用线的增加，中位无进展生存期(PFS)降低通过三维建模，我们推测了基于ALK g1202r双突变对lorlatinib的两种耐药性机制。第一种机制涉及D1203-S1206-E1210-G1202R的四元配合物的不稳定，使ALK G1202R向前移动，从而使lorlatinib更好地适应现有的G1202R突变。第二种机制涉及干扰lorlatinib与ALK G1202R结合的二位点位阻，尽管存在完整的ALK D1203-S1206-E1210-G1202R四元配合物。
最近，在一项随机3期试验(CROWN)中，劳拉替尼与克唑替尼相比，在所有患者的PFS方面取得了令人印象的盲法独立审查委员会(BIRC)评估的风险比(HR)为0.28(95%置信区间[CI]: 0.19-0.41)，基线脑转移患者的HR为0.20 (95% CI: 0.10-0.43)，基线无脑转移患者的HR为0.32 (95% CI: 0.20 - 0.49)，所有亚组分析均显示劳拉替尼优于克唑替尼。考虑到序列突变积累的倾向导致对所有ALK TKIs的耐药性，并根据CROWN结果，在一线使用lorlatinib将是规避这些顽固性化合物突变的重要策略。更多关于劳拉替尼的信息可扫描下方二维码咨询：
