神经母细胞瘤 (NB) 是一种交感神经系统胚胎癌，主要影响婴儿和幼儿。Crizotinib 是第一代 ALK 酪氨酸激酶小分子 ATP 竞争性抑制剂，在携带 ALK F1174 和 F1245 突变的复发性 NB 患者中显示出有限的抗肿瘤活性。我们已经证明，洛拉替尼(lorlatinib)，一种新型 ATP 竞争性 ALK 抑制剂，在 ALK 驱动的 NB 临床前模型中克服了这种从头耐药性。
最近在携带 ALK 融合的非小细胞肺癌患者和携带 ALK 突变的 NB 患者中进行的劳拉替尼临床试验显示，多重或复合 ALK 突变的出现是一种耐药机制。我们假设这些复合突变破坏了 ALK 和 ALK 之间的相互作用并导致耐药性。在本研究中，我们采用计算方法对与洛拉替尼以及 ATP 复合的突变 ALK 进行建模，以了解新突变是否会改变 lorlatinib/ATP 与 ALK 结合的亲和力或模式，从而导致次优的 ALK 抑制。方
我们采用计算结构生物学和药物设计方法，主要基于分子建模、分子动力学 (MD) 和分子对接。基于野生型 ALK 的现有晶体结构，我们对突变进行建模并进行 MD 模拟，以表征蛋白质的激活状态，并进行整体对接计算以评估 ALK-lorlatinib 和 ALK-ATP 复合物中的结合亲和力和模式。
结果/预期结果：我们预计化合物突变会通过降低对药物的蛋白质亲和力或增加对 ATP 的亲和力来导致对洛拉替尼的耐药性。或者，复合突变可能会破坏蛋白质激活状态，在这种情况下，ALK 可能不再具有活性，而另一种蛋白质/途径可能会驱动耐药性。讨论/影响意义：本研究的结果将有助于了解lorlatinib的耐药机制，并促进新的ALK抑制剂的设计，或帮助开发旨在克服耐药性的更优化和机制引导的疗法。复合突变可能会破坏蛋白质激活状态，在这种情况下，ALK 可能不再活跃，而另一种蛋白质/途径可能会驱动耐药性。
本研究的结果将有助于了解洛拉替尼(lorlatinib)的耐药机制，并促进新的ALK抑制剂的设计，或帮助开发旨在克服耐药性的更优化和机制引导的疗法。复合突变可能会破坏蛋白质激活状态，在这种情况下，ALK 可能不再活跃，而另一种蛋白质/途径可能会驱动耐药性。更多劳拉替尼信息可扫描下方二维码咨询：
