2012年，第二代非甾体类AR抑制剂恩扎卢胺在美国上市，给很多前列腺癌患者带来了希望。但很快恩扎卢胺被发现血脑屏障渗透程度更高，更易抑制GABA-A受体，可诱导癫痫发作。当患者不断权衡恩扎卢胺的疗效和副作用时，新一代非甾体类AR抑制剂阿帕他胺Apalutamide出现了。值得一提的是，阿帕他胺Apalutamide是恩扎卢胺分子进行结构优化后的产物，显著降低中枢毒性以及癫痫发作风险。研究者用吡啶基取代苯基，优化非甾体类AR抑制剂的通用活性基团，结构优化后的分子，极性增加，透过血脑屏障的能力降低，从而成功降低中枢毒性以及癫痫发作风险。
相比于恩扎卢胺，阿帕他胺Apalutamide更易在肿瘤组织靶向蓄积，而脑组织浓度仅为恩扎卢胺的1/4。阿帕他胺Apalutamide的稳态水平比恩扎卢胺低2至4倍，而肿瘤内水平相当，其肿瘤/血浆比更高。也就是说，在同等剂量下，阿帕他胺Apalutamide更易达到治疗效果，且癫痫等神经系统不良事件发生风险更低。
此外，恩扎卢胺没有AR保护证据，早期使用可能提前诱导AR耐药，影响患者序贯治疗的临床获益。和第一代非甾体类AR抑制剂比卡鲁胺一样，恩扎卢胺也会出现由AR抑制剂转变为AR激动剂的现象，给患者治疗带来极大影响。而阿帕他胺Apalutamide可实现AR轴的保护，且一线治疗NM-CRPC、mHSPC不影响后续NHT获益，患者获益更加显著。
疗效方面，SPARTAN临床试验的III期数据显示，接受阿帕他胺Apalutamide治疗的患者无转移生存期（MFS）显著改善，达到40.51个月，较安慰剂治疗（16.20个月）延长了两年以上，发生远处转移或死亡的风险降低了72%。其他疗效终点包括至转移时间、无进展生存期（PFS）、至症状进展时间均有统计学意义的显著改善。由此可见，相比于恩扎卢胺，阿帕他胺Apalutamide为NM-CRPC患者提供了一个有效延缓疾病进展的治疗方案，帮助患者实现长期带瘤生存，给患者及患者家属带来切实的安慰。
此外，SPARTAN研究结果还显示，93%的患者前列腺特异性抗原（PSA）比基线至少下降50%，中位至PSA下降50%的时间为0.95个月。可见，阿帕他胺Apalutamide为高危NM-CRPC患者的临床治疗带来了全新的选择，在延缓了高危NM-CRPC患者病情进展的同时，还改善了患者的生存质量。
在治疗mHSPC方面，阿帕他胺Apalutamide也显示了绝对的优势。TITAN研究[8]提示，在mHSPC疾病阶段，早期应用阿帕他胺Apalutamide联合雄激素剥夺治疗（ADT），能够给患者带来更大的生存获益，有效降低患者的第二次疾病进展或死亡的风险。相比对照组，阿帕他胺Apalutamide治疗组影像学进展或死亡风险降低52%，并可显著改善患者影像学无进展生存期（rPFS）。基线时仅有骨转移患者，联合阿帕他胺Apalutamide治疗进展或死亡风险降低62%，低瘤负荷患者，联合阿帕他胺Apalutamide治疗进展或死亡风险降低64%。可以说TITAN研究正式开启了mHSPC治疗的新篇章。详情请扫码咨询：
