先前研究报道，接受克唑替尼(商品名：赛可瑞)治疗的ALK阳性NSCLC患者首先在颅脑出现进展的占46%~72%，其中超过80%病例脑是唯一转移部位。一个病例报告对患者的血液和脑脊液(CSF)中赛可瑞/克唑替尼的浓度进行了评估，结果发现脑脊液克唑替尼浓度低于血液的0.3%。这可能是克唑替尼在身体其他部位和颅内疗效存在差异的合理的药代动力学解释。与此一致，在使用辉瑞公司实验数据库对CNS疗效进行回顾性评估时，结果显示在那些未经治疗具有可测量颅内病灶且初始接受克唑替尼治疗的脑转移患者中，CNS的ORR仅为18%(而全身ORR为53%);其中位DOR几乎是全身DOR的一半(26.4比47.9周);同时，颅内中位进展时间为7个月，而全身为12.7个月。
在既往诸多回顾性报告显示赛可瑞/克唑替尼在CNS中疗效有限的情况下，如今PROFILE 1014的前瞻性数据能否使赛可瑞/克唑替尼作为基线脑转移患者的一线治疗变得更有说服力呢?
然而，答案是模棱两可的。在理解为什么该问题没有一个简单答案时，也就开始启示我们该如何学习更好地设计和解释现代临床肿瘤临床试验中与CNS有关的疗效终点了。
显而易见，在该研究中指定的IC-TTP观察终点未达到统计学差异，另外12周和24周的IC-DCR也因是基于相对较少事件进行的事后分析而有效性存疑。例如，在tBM亚组，79例患者中两组共只有21例(27%)在分析时间点出现CNS进展;而在无BM亚组，263例患者中两组也共只有30例(11%)出现CNS进展。另外，由于CNS病灶先前接受过治疗故无法测量其大小，所以无法用RECIST靶病灶标准对它们进行评估。而与IC-TTP和IC-DCR有关的颅内进展仅被定义为新发病灶或疾病的“恶化”。因为没有具体大小或百分位数变化标准，术语“恶化”在解释时就变得主观、可变。在tBM亚组和无BM亚组(相当于整个ITT人群)中，赛可瑞/克唑替尼与化疗的PFS和ORR疗效是一样的，这也不能解释为CNS明显获益，因为驱动PFS和ORR观察终点的事件(进展/无进展和无缓解/反缓解)可能已经被颅外事件所掩盖。当进展的确发生时，无论在tBM亚组(38% vs 23%)还是在无BM亚组(19% vs 6%)CNS作为进展的唯一部位的比例在克唑替尼组都较化疗组更高。这表明CNS仍是克唑替尼的致命弱点。也就是说，我们应该认识到赛可瑞/克唑替尼的平均进展时间明显晚于化疗。因此，虽然PROFILE 1014未能最终证实克唑替尼在CNS方面优于化疗，但也没显示更差，而且在患者整体疗效方面克唑替尼明显更优。这就更加巩固了克唑替尼，对比化疗，作为晚期ALK阳性NSCLC患者初始治疗的地位。
然而，在得出赛可瑞/克唑替尼应用于患者无需特别关注CNS转移状态的结论之前，我们应该回顾该研究的细节，即只有经过治疗且稳定的CNS转移患者才被允许入组。因此，本研究任何关于克唑替尼治疗已有CNS转移患者疗效的结论仅适于那些用药前CNS病灶已被治疗的患者。但是更重要的是，我们还必须考虑对先前CNS治疗的这一要求是否实际上已经影响了该研究中评估的观察终点。更多信息可添加下方康安顾问微信咨询：
