在早期临床开发中证实了塞瑞替尼在ALK阳性NSCLC中的有希望的结果。有趣的是,其显着的抗肿瘤活性不仅限于未使用过克唑替尼的患者,而且在耐克唑替尼的患者中也观察到。在ASCEND-1中,第一个塞瑞替尼的第一阶段I期临床试验测试了塞瑞替尼,其中59名患有ALK基因突变的晚期癌症患者接受了LDK378,剂量从50 mg逐步增加到750 mg,每天一次。每天一次最大耐受剂量为750 mg。
随后是扩展队列,其中有71名患者接受了第一阶段确定的最大耐受剂量的塞瑞替尼治疗。在114例接受至少400 mg / d的NSCLC患者中,总缓解率为58%。塞瑞替尼治疗的大多数NSCLC患者以前曾接受过克唑替尼。有趣的是,在先前曾用克唑替尼治疗的80例NSCLC患者的亚组中,缓解率为56%,这表明塞瑞替尼可能对治疗克唑替尼耐药的ALK重排NSCLC患者有效。
然而,在接受至少塞瑞替尼400 mg / d的NSCLC患者中,PFS中位数为7.0个月。在先前曾接受克唑替尼治疗的非小细胞肺癌患者中,PFS为6.9个月,而以前未曾接受克唑替尼治疗的患者中位PFS较高,为10.4个月(不能为4.6个月)。在某些患者中也观察到了中枢神经系统转移的临床活动。在以750 mg剂量治疗的14例脑转移患者中,颅内总缓解率为50%。
与克唑替尼不同,赛瑞替尼对脑组织的生物利用度有所改善,并且中枢神经系统的渗透性增加,这可以解释其为何具有更好的中枢神经系统活性。基于其深厚的临床活性,塞瑞替尼于2014年4月被FDA批准用于克唑替尼治疗后ALK阳性转移性NSCLC的治疗。
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