塞瑞替尼的耐受剂量

　　塞瑞替尼是一种口服的小型ALK抑制剂，适用于患有ALK+ -NSCLC的患者，该患者已对克唑替尼治疗产生耐药性。塞瑞替尼可作为一种强大的ALK抑制剂，但并未像其前身克唑替尼一样显示出c-MET抑制作用。塞瑞替尼晶体结构的分子对接模拟揭示了该分子与ALK激酶结构域相互作用的机制。

　　塞瑞替尼晶体结构的分子对接模拟揭示了该分子与ALK激酶结构域相互作用的机制。作为配体，通过抑制剂的氨基氮原子和中央嘧啶环，通过氢键与激酶铰链区的氨基酸结合。通过抑制剂的末端哌啶与激酶结构域的Glu1210之间形成的盐桥进一步稳定了配体-活性位点的相互作用。虽然塞瑞替尼分子的可旋转键数比克唑替尼（塞瑞替尼维持9个，克唑替尼维持5个）多，但前者对ALK的效力比后者高20倍。

　　塞瑞替尼晶体结构的分子对接模拟揭示了该分子与ALK激酶结构域相互作用的机制。通过测定表达多种致癌驱动因子的多个肿瘤样品中肿瘤细胞增殖的更大抑制作用的50％（GI50试验）的测定，对具有ALK易位基因的肿瘤表现出细胞特异性。塞瑞替尼在两种ALK+ -NSCLC细胞系（H3112和H2228）中均显示出效价，但在表达其他致癌驱动因子EGFR，HER2，KRAS或PI3K的肿瘤细胞中未显示出显着的GI50。这些发现强调了塞瑞替尼在靶向ALK+ -NSCLC细胞中的特异性。

　　塞瑞替尼特异性结合EML4-ALK融合蛋白的细胞内激酶结构域，抑制其磷酸化并随后激活其下游途径。这种激酶抑制机制涉及融合激酶域中的竞争性结合，防止诱导的结构变化，从而导致激活的下游途径参与细胞生长和增殖。通过在不规则ALK活化的初始阶段选择性抑制这种致癌过程，塞瑞替尼在具有ALK易位的NSCLC患者中显示出显着的抗肿瘤活性。

　　塞瑞替尼在哺乳动物中维持着显着的药代动力学特征，而对人类患者的副作用只有轻度至很少。空腹时塞瑞替尼的耐受剂量（MTD）为750 mg，每天接受400 mg治疗的患者可观察到抗肿瘤效果。接受MTD后4–6小时即可达到塞瑞替尼的人体血浆浓度。更多关于塞瑞替尼的问题，比如塞瑞替尼胶囊多少钱，可微信扫描下方二维码了解：