塞瑞替尼的临床概况

　　塞瑞替尼在未经克唑替尼的ALK+ -NSCLC模型中显示出显着活性。体外酶法测定显示，塞瑞替尼在抑制致癌性ALK融合蛋白方面比克唑替尼更有效。塞瑞替尼还以比克唑替尼低得多的剂量抑制ALK融合蛋白和下游信号通路ERK和PI3K / AKT的磷酸化。体内H2228异种移植模型证明了塞瑞替尼的持久抗肿瘤特性。

　　每天用克唑替尼（100 mg / kg）或塞瑞替尼（25–50 mg / kg）治疗携带ALK+肿瘤的荷瘤动物2周，后者比前者具有更强的抗肿瘤抑制作用和更长的反应持续时间。其他分析表明，塞瑞替尼可以有效抑制具有EML4–ALK氨基酸测序（L1196M，G1269A，I1171T和S1206Y）中四个抗性突变之一的细胞系中的细胞增殖，而五个EML4–ALK表现出五个氨基酸序列突变之一的抗性突变体（C1156Y，L1152R，F1174C，G1202R和1151T）表现出微不足道的生长抑制作用（尽管比使用克唑替尼处理的相同突变体具有更强的抗肿瘤活性）。

　　从配体激酶结构域对接的结构基础上，塞瑞替尼功效的差异可以通过激酶活性位点通过点突变的结构变化来解释。如前所述，突变L1196M和G1269A赋予了对克唑替尼的抗性，但仍对塞瑞替尼敏感-这种变化会导致克唑替尼对EML4-ALK催化域的空间干扰，但不会影响塞瑞替尼的结合。但是，G1202R突变会在活性位点产生明显的空间位阻，从而不允许塞瑞替尼和克唑替尼同时结合。

　　虽然目前尚不清楚它们对TKI抑制作用的影响，但已预测抗性突变C1156Y，L1152R，F1174C和1151T会改变整个激酶的构象或降低塞瑞替尼和克唑替尼的Km –两种可能性均会显着影响TKI的抵抗能力。充当ATP竞争代理。因此，塞瑞替尼在具有常见克唑替尼诱导的耐药性突变的肿瘤细胞中显示出疗效，而在治疗具有克唑替尼诱导的罕见耐药性突变的肿瘤中，效果较差。更多关于塞瑞替尼的问题，比如塞瑞替尼胶囊多少钱，可微信扫描下方二维码了解：