塞瑞替尼设计和作用机理

　　塞瑞替尼（LDK378; Zykadia®，诺华制药公司）是ALK的有效和选择性口服，ATP竞争TKI。塞瑞替尼被证明是一种有效的特异性ALK抑制剂，但存在一些缺陷，例如在代谢氧化时形成大量反应性加合物的能力，这可能会产生毒理学上的潜在可能性。这主要与通过氮原子连接到中央苯胺部分中的增溶基团的存在有关。

　　因此，通过反转苯胺部分对位上的哌啶，用异丙氧基部分取代甲氧基部分并在异丙氧基部分对位上包括甲基，进行该分子的修饰以设计新的衍生物。通过这些修饰，一种有效而选择性的ALK抑制剂5-氯-N2-（2-异丙氧基-5-甲基-4-（哌啶-4-基）苯基）-N4-（2-（异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-合成了2,4-二胺。塞瑞替尼的分子式为C28H36ClN5O3S，分子量为558.14 Da。

　　在酶促激酶测定中，塞瑞替尼的抗ALK活性比克唑替尼更高（IC50值为200 pM），并且在30种激酶中，它还显示出对IGF-1R，InsR和STK22D的生化抑制作用。当在Ba / F3细胞中评估塞瑞替尼的细胞激酶谱时，它显示出对ALK的高选择性（IC50浓度为2.2 nM），而不会抑制其他激酶（包括IGF-1R）的活性。

　　但是，IGF-1R和其他激酶（包括InsR和ROS1）的抑制作用可以在临床上相关的浓度下发生。在的Ba /与转染的F3细胞NPM-ALK融合基因，塞瑞替尼表现出有效的抗增殖活性（IC50为26nm的值），具有过的野生型Ba / F3细胞的良好选择性（IC50> 2μM）和用Tel-InsR基因转染的Ba / F3细胞（IC50= 320 nM）。

　　塞瑞替尼在啮齿动物和非啮齿动物中具有出色的PK分布，口服生物利用度> 50％。在体内研究中，该化合物对NPM–ALK间变性大细胞淋巴瘤和EML4 /ALK阳性NSCLC的大鼠异种移植模型显示出显着的抗肿瘤活性，从而导致了肿瘤生长的剂量依赖性抑制，在所有测试剂量水平下均具有良好的耐受性。在使用大鼠模型进行的组织分布研究中，塞瑞替尼以约15％的脑血暴露（AUCinf）比率越过BBB。更多关于塞瑞替尼的问题，比如塞瑞替尼胶囊多少钱，可微信扫描下方二维码了解：