他拉唑帕尼/他拉唑帕利单药治疗耐受性良好

　　背景：他拉唑帕尼（他拉唑帕利）是一种聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂。这项针对他拉唑帕尼的开放标签、非随机、1 期研究调查了日本局部晚期或转移性实体瘤患者的安全性、药代动力学和初步抗肿瘤活性，无论 DNA 损伤修复相关基因的突变如何，这些患者对/不符合标准疗法的条件。

　　方法：患者使用改良的 3 + 3 剂量递增方案，每天一次口服 0.75 或 1 mg 他拉唑帕尼。主要终点是他拉唑帕利第一个周期的剂量限制性毒性。

　　结果：包括 9 名患者（中位年龄 62.0 岁）：3 名和 6 名患者分别处于 0.75 和 1.0 毫克每日一次的剂量水平。没有报告剂量限制性毒性。常报告的治疗中出现的不良事件（≥2 名患者）是贫血、口腔炎、斑丘疹、血小板计数减少、中性粒细胞计数减少和丙氨酸转氨酶升高。3 名患者出现≥ 3 级治疗出现的不良事件（贫血、脑转移 [各 1 名患者]、中性粒细胞和白细胞计数减少 [同一患者]）。两名患者因治疗中出现的不良事件而暂时停止治疗，1 名患者因中性粒细胞计数减少而需要减少剂量（全部为 1 mg，每天一次）。他拉唑帕利暴露（Cmax和 AUC) 在单次和多次给药后，他拉唑帕尼1 mg 的比例略高于他拉唑帕尼0.75 mg。疾病总体控制率为44.4%，其中2例病情稳定。talazoparib 的 2 期推荐剂量为 1 mg，每天一次。

　　结论：单药他拉唑帕尼（他拉唑帕利）耐受性良好，对日本晚期实体瘤患者具有初步抗肿瘤活性。

　　这项 1 期剂量递增研究的结果表明，日本患者在单剂量或连续给药时，对推荐的 2 期剂量 1 毫克 QD 的单药他拉唑帕尼（他拉唑帕利）耐受性良好。

　　在剂量递增阶段，所有患者都经历了至少一次 AE。血液学毒性包括贫血（2 名患者每天 1 毫克）、血小板计数减少（2 名患者每天 1 毫克）、中性粒细胞计数减少（每个剂量水平有 1 名患者）和白细胞计数减少（1 名患者每天 1 毫克）谁在这个剂量水平也经历了中性粒细胞计数减少）。每个剂量水平的一名患者分别经历了升高的 ALT。一名患者在 1 毫克 QD 剂量水平下也报告了 AST 增加（数据未显示）；所有 ALT 和 AST 事件的严重程度均为 1 级。在他拉唑帕尼在非日本患者中进行的 1 期研究的剂量扩展阶段，在少数患者中也观察到转氨酶水平升高。在 0.75 mg QD 或 1 mg QD 剂量水平（主要终点）的第一个他拉唑帕尼周期期间未报告 DLT。大多数 TEAE 的强度为轻度或中度，只有 9 名患者中有 1 名报告了 SAE 和治疗相关的≥3 级 TEAE。对于大多数患者，这些 TEAE 无需调整剂量（减量）或中断剂量即可解决，并且没有患者因血液学 TEAE 而永久停止他拉唑帕利治疗。尽管本研究中的一些患者在参与研究之前接受了 >3 种全身治疗方案，但应该指出的是，这些患者并未接受大量化疗方案的预处理（数据未显示），因此，这可能是低水平的原因安全事件，特别是与骨髓抑制相关的事件，这些事件在本研究中观察到。

　　本研究中证明的他拉唑帕尼的安全性与其他非日本患者临床研究的结果一致。在对几种晚期癌症的生殖系BRCA1/2突变的非日本患者进行的 1 期剂量递增研究中，与他拉唑帕尼（剂量水平 0.025 至 1.1 mg QD）相关的主要 AE 是血液学（贫血、血小板减少症）和/或中性粒细胞减少症），一般可通过停药和/或减少剂量和常规医疗干预来解决。同样，在非日本晚期乳腺癌患者的 3 期 EMBRACA 研究中，talazoparib 最常见的血液学 AE 也是贫血、中性粒细胞减少和血小板减少。只有 1.4% 的患者因血液学毒性而从 EMBRACA 研究中止（0.7% 因贫血）。在非日本患者中与他拉唑帕尼相关的血液学毒性通常是短暂的，并通过剂量调整和支持治疗（包括生长因子和输血）得以解决。

　　他拉唑帕尼在日本患者中的 PK 曲线也大体上与之前在非日本患者中观察到的相似，口服给药后吸收迅速。在非日本患者中他拉唑帕尼的 1 期剂量递增研究中，在所研究的剂量范围内（0.025–1.1 mg QD）观察到剂量比例性。在本研究中，与他拉唑帕尼 0.75 mg 剂量水平相比，他拉唑帕尼 1 mg 剂量水平的药物暴露略高于剂量比例；然而，本研究中日本患者的 Cmax和 AUC 值与之前在类似剂量水平下的非日本患者中报告的值相当。

　　现有的疗效结果显示，在没有DDR基因突变分子选择的实体瘤患者中，疾病控制率为44.4%。应该注意的是，允许先前的铂类治疗参与研究。这些数据为他拉唑帕尼对晚期实体瘤患者的抗肿瘤作用提供了初步证据；然而，需要进一步的研究来证实这些结果。

　　总之，单药他拉唑帕尼（他拉唑帕利） 1 mg QD 在未选择 DDR 相关基因突变的日本晚期实体瘤患者中耐受性良好，其 PK 谱与非日本患者报道的一致。单药他拉唑帕尼 1 mg QD 也在日本患者中显示出初步的抗肿瘤活性。该试验现在正在扩大，以评估他拉唑帕尼在日本患有 HER2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌和有害生殖系BRCA1或BRCA2突变的患者中的疗效。此外，正在进行的他拉唑帕尼加恩杂鲁胺与恩杂鲁胺单药治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者的 3 期全球临床试验的结果 (NCT03395197) 将为日本患者参与未来的全球临床试验提供支持性证据。微信扫描下方二维码了解更多：