索拉非尼(Sorafenib)的临床应用

　　索拉非尼（Sorafenib）是一种口服多激酶抑制剂，可抑制肿瘤细胞增殖和血管生成并促进肿瘤细胞凋亡。2006年获FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌，2007年作为晚期肝细胞癌（HCC）的独特靶点药物。索拉非尼可显着延长患者的中位生存时间，但仅延长3-5个月.此外，它与严重的不良副作用有关，并且经常产生耐药性。因此，探索索拉非尼耐药的机制并制定个体化治疗策略以应对这些问题具有重要意义。最近的研究表明，除了原发耐药外，索拉非尼获得性耐药的背后还有多种机制，例如涉及 PI3K/Akt 和 JAK-STAT 通路的串扰、缺氧诱导通路的激活和上皮间质转化。在此，我们简要介绍索拉非尼的临床应用。

　　在肝癌中的临床应用

　　单一疗法

　　肝细胞癌（HCC）是肝脏常见的原发性恶性肿瘤；其年诊断率在全球癌症中排名第五，也是癌症相关死亡的第三大主要原因。每年有近 70 万新病例，中国占全球新诊断 HCC 的 50% 以上。由于我国HBV携带者人数众多（>120 000 000），慢性肝炎所致肝硬化和肝细胞恶变是HCC的主要致病因素。由于缺乏有效的靶向药物，目前尚无标准的手术切除术后辅助疗法。根据之前的临床试验，索拉非尼在晚期 HCC 患者的治疗中显示出显着疗效。

　　2008 年，SHARP（索拉非尼 HCC 评估随机方案）试验是一项在国际多中心治疗 HCC 的随机对照 III 期试验，发表在新英格兰医学杂志上。总共有 602 名未接受系统治疗的晚期 HCC 患者被随机分为两组：一组使用索拉非尼治疗，剂量为 400 mg，bid，另一组为安慰剂。结果表明，索拉非尼与较高的中位 OS（10.7 个月与 7.9 个月；P= 0.0006）和较高的中位 TTP（5.5 与 2.8 个月；P=0.000007) 与安慰剂组相比。这表明，与安慰剂相比，索拉非尼作为晚期 HCC 的一线药物可以延长中位 OS 和放射学进展 3 个月。有趣的是，Cheng等人报道，索拉非尼治疗的 III 期双盲、随机、对照临床试验的亚太部分也表明，索拉非尼可以将晚期 HCC 患者的 OS 延长 2.3 个月，与 SHARP 试验一致。基于这一结果，FDA 批准索拉非尼用于治疗不可切除的 HCC。

　　与其他药物合用

　　虽然单药索拉非尼（Sorafenib）对 HCC 有影响，但其副作用，如皮疹、腹泻、高血压和手足综合征，限制了索拉非尼的高剂量使用。因此，有必要将索拉非尼与其他药物联合使用，以降低其起效浓度。另外，索拉非尼虽然是多靶向药物，但与肿瘤复杂的生长机制相比，其作用机制相对单一，需要与其他抗肿瘤药物联合使用。基础研究和临床研究均表明，索拉非尼联合其他药物具有良好的疗效，为临床肿瘤治疗提供了新途径。

　　卡培他滨是一种口服细胞毒剂，对肿瘤细胞具有选择性活性，可通过肿瘤组织中的腺苷酸转化为一种称为5-氟尿嘧啶的细胞毒药物，抑制Akt的磷酸化并诱导RKIP的表达。由于多抗性和 P-糖蛋白基因在 HCC 细胞中的过度表达，它们可能对卡培他滨具有强抗性。Sui等将 42 名 HCC 患者随机分为 2 组，一组接受索拉非尼和卡培他滨的联合治疗，剂量为 S200 mg bid + C1500 mg/(m2·d) 另一个接受相同剂量的卡培他滨单药治疗。这些结果表明，联合治疗可以延长 TTP（6.8 个月对 4.3 个月）和 MST（10.9 个月对 7.2 个月）而没有额外的毒性反应。此外，Awada等设计了索拉非尼和卡培他滨的一系列联合疗法，发现索拉非尼和卡培他滨的联合剂量分别为 400 mg bid 和 850 mg/d bid，获得了更高的肿瘤抑制率和更少的不良反应。治疗晚期实体瘤，包括 HCC。

　　多柔比星是蒽环类药物的一种，能嵌入DNA并抑制核酸的合成，对肿瘤具有广谱活性。Abou-Alfa等人的II 期临床试验表明，索拉非尼与多柔比星的联合应用可以通过“增色效应”协同抑制肿瘤细胞的增殖和肿瘤结节中新血管的形成。此外，有必要适当优化阿霉素的剂量强度，因为阿霉素在人体内的 AUC（曲线下面积）和Cmax（最大浓度）是有限的。

　　氟尿嘧啶具有抑制代谢物的能力。它在肿瘤细胞中转化为5F-dUMP，能抑制胸苷酸合成酶（TS），干扰DNA的合成，减弱肿瘤细胞的增殖。Petrini等人发起了一项研究，以评估索拉非尼和低剂量氟尿嘧啶联合用药治疗 38 名 HCC 患者的临床潜力，结果显示 mPF 和 OS 分别为 9.6 和 12.2 个月。该药物反应良好，可有效降低氟尿嘧啶的剂量强度，从而减少不良反应。

　　此外，索拉非尼（Sorafenib）与尿嘧啶-替加氟或奥曲肽联合用药的研究表明，联合用药的疗效优于单药用药，可降低索拉非尼的用量和副作用的发生率。效果。

　　与传统治疗相结合

　　根据最近的研究，将索拉非尼（Sorafenib）与传统治疗相结合也具有潜在的临床效用。索拉非尼可抑制肝癌手术切除后肿瘤内VEGF的合成和新血管的形成。它还被用于预防超出米兰标准的 HCC 肝移植后肿瘤的复发，并延长复发肿瘤患者的 OS。RFA（射频消融）是 HCC 局部物理消融治疗最常见的临床治疗方法，它具有侵入性小、恢复速度快、应用广泛和可重复性更好等几个优点。孙和他的同事发现 RFA 和索拉非尼的组合可以延长晚期 HCC 的中位无进展生存时间（7.8 个月 vs 4.6 个月）。此外，与单一疗法相比，接受药物组合的患者在 6 个月（80.0% 对 61.2%）和 12 个月（53.3% 对 30.4%）内的生存率有所提高。TACE（经动脉化疗栓塞）是一种用于治疗无法手术切除的晚期 HCC 患者的常用技术。赵等人进行了索拉非尼联合TACE治疗不可切除HCC的II期临床试验，发现疾病控制率高达91.2%，联合治疗大大增加了中晚期HCC患者的生存时间。

　　然而，最近在Lancet Oncology 上发表的一项关于随机 III 期临床试验 (STORM) 的国际研究令国内外学者大吃一惊。该试验涉及 1114 名已经接受过切除和消融的 HCC 患者。STORM 试验将他们随机分组，服用 400 毫克索拉非尼或安慰剂作为辅助治疗，每天两次，持续 4 年。结果显示，两组的RFS率分别为33.4和33.8个月，无统计学意义。他们的操作系统也没有表现出差异。因此，索拉非尼（Sorafenib）不能改善已经接受切除和消融的 HCC 患者的 RFS 和 OS。此外，由于患者的肝损伤程度不同，索拉非尼的辅助治疗会引起频繁的毒性反应和不耐受。

　　STORM 试验的结果挑战了广泛的肿瘤学家，并就索拉非尼（Sorafenib）的具体疗效和目标患者提出了许多问题。SHARP 和亚太试验均针对未接受系统治疗的晚期 HCC 患者，以评估索拉非尼的疗效。然而，STORM 试验针对的是打算接受根治性切除或局部消融的患者以及处于中等或高复发风险的患者，以评估索拉非尼作为辅助治疗预防 HCC 复发的有效性。结果表明，索拉非尼作为辅助治疗并没有改善先前接受过治愈性治疗的 HCC 患者的 RFS 和 OS。这三项试验表明，需要更多针对不同 HCC 患者亚群和潜在分子分类标志物的临床试验，以进一步探索索拉非尼对 HCC 的实际作用。此外，还有正在进行的研究调查索拉非尼和 TACE 的组合；这种治疗的功效尚未得到证实。可替代地，用索拉非尼联合ECOG1208（辅助治疗的临床试验NCT01004978），TACE-2（NCT01324076）和战术（NCT01217034）仍在进行。还需要进一步的研究和临床医生的共同努力，以实施索拉非尼联合传统疗法对晚期 HCC 的治疗。

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