曲美替尼(trametinib)在RAS突变复发髓系恶性肿瘤中的活性

　　RAS/RAF/MAPK 激活在髓系恶性肿瘤中很常见。曲美替尼（trametinib）是一种 MEK1/MEK2 抑制剂，在低纳摩尔浓度下对多种骨髓细胞系具有活性，在复发/难治性白血病患者中评估了安全性和临床活性。

　　方法

　　这项 1/2 期研究招募了任何复发/难治性白血病（1 期）和复发/难治性急性髓系白血病 (AML) 或具有NRAS或KRAS突变的高危骨髓增生异常综合征 (MDS) 的患者；RAS野生型（或未知突变状态）AML、MDS或慢性粒单核细胞白血病（CMML）；或具有NRAS或KRAS突变的CMML（分别为第 2 阶段的队列 1、2 和 3）。Trametinib 以推荐的 2 期剂量 2 mg 每天一次给药。

　　结果

　　常报告的治疗相关不良事件是腹泻、皮疹、恶心和丙氨酸转氨酶升高。在队列 1、2 和 3 中，总体反应率分别为 20%、3% 和 27%，表明RAS突变的髓系恶性肿瘤之间的优先活动。曲美替尼（trametinib）的重复周期耐受性良好，毒性可控制或可逆，与其他曲美替尼研究的结果相似。

　　结论

　　曲美替尼（trametinib）针对RAS突变的骨髓恶性肿瘤的选择性单药活性验证了其治疗潜力。基于更好地理解突变和信号在髓系恶性肿瘤中的层次作用的组合策略可能会提高反应率和持续时间。

　　这是第一项将 MEK1/MEK2 抑制剂的临床反应与骨髓恶性肿瘤中的RAS突变联系起来的研究。复发/难治性环境中的单药曲美替尼（trametinib）活性强调了 MAPK 信号传导在RAS突变的骨髓恶性肿瘤中的相关性。尽管在 CMML 队列中观察到了最强的活动，但由于增长缓慢而导致该队列的提前关闭损害了对活动的更稳健评估。PK 评估表明曲美替尼的谷浓度高于临床前研究预测的有效生物浓度，在 RP2D 时始终如一地实现。这些结果与曲美替尼在转移性黑色素瘤中的活性一致，其中大部分活性见于具有BRAF突变的患者亚组。

　　通过适当的剂量调整和对症治疗，AE 是可控的。腹泻频繁发生，但很少需要因腹泻而中断或停药。虽然 LVEF 降低令人担忧，但只有 6% 的患者经历了 3 级或 4 级事件。眼部毒性有限，未报告 RVO 或 CSR 事件。在半数与治疗相关的肝酶显着升高的患者中，曲美替尼也成功恢复。

　　NRAS或KRAS突变患者的反应与具有相关突变的 AML/MDS 中其他激酶抑制剂的反应相当。但是，患者中更高的应答率RAS突变并没有转化为那些有生存益处RAS突变或那些谁回答。有限的反应持续时间表明，在白血病发生过程中，激酶突变（如 RAS）出现较晚；这得到了最近对 AML 基因组研究的支持。鉴于本研究中的许多患者对多种治疗无效，很可能在治疗开始时存在多个对 MAPK 激活具有不同依赖性的亚克隆。本研究中缺乏RAS等位基因负荷数据限制了对此类亚克隆的明确评估。目前正在研究在对曲美替尼失去反应时是否会出现RAS基因或互补途径中的其他突变。

　　由于表观遗传突变被认为是髓系白血病的“早期”突变，因此表观遗传调节剂（例如，低甲基化剂）与 MEK 抑制剂可能会提高反应率和持续时间。低甲基化剂加 FLT3 抑制剂在FLT3突变的 AML 中的有希望的活性支持这一观点。由于低甲基化药物（即地西他滨和 5-阿扎胞苷）已被批准用于 MDS、CMML 和 AML（老年患者）的一线治疗，理想情况下，此类联合试验应在一线环境中进行，以产生最大的影响。

　　总之，曲美替尼（trametinib）在RAS突变的髓系恶性肿瘤患者中显示出单药活性。基于对髓系恶性肿瘤突变事件分级重要性的更好理解以及在一线治疗中的使用，治疗组合可能会扩展和扩大曲美替尼在髓系恶性肿瘤中的作用。微信扫描下方二维码了解更多：