关于依鲁替尼Ibrutinib与利妥昔单抗治疗慢性淋巴细胞白血病的研究

　　在这项涉及 70 岁或以下患者的随机试验中，这些患者既往未接受过 CLL 或 SLL 治疗且没有染色体 17p13 缺失，在无进展生存期和总体生存率方面，依鲁替尼（Ibrutinib）-利妥昔单抗治疗优于氟达拉滨-环磷酰胺-利妥昔单抗的化学免疫治疗生存。与依鲁替尼-利妥昔单抗疗法相比，化学免疫疗法导致更高的完全缓解频率，并使更多患者的 MRD 呈阴性。尽管如此，与化学免疫疗法相比，依鲁替尼-利妥昔单抗的进展或死亡风险降低了 65%，死亡风险降低了 83%。两组中发生 3 级或更高级别不良事件的患者比例相似。

　　由于氟达拉滨-环磷酰胺-利妥昔单抗被广泛接受为 CLL 患者的有效化学免疫治疗方案，与 6 个周期的依鲁替尼–利妥昔单抗和连续依鲁替尼治疗相比，观察到的无进展生存期和总生存期均有所改善。 6个月的化学免疫疗法疗程，值得注意。先前的三项试验表明，在先前未治疗的 CLL 患者中，一种疗法比另一种疗法具有生存优势。尽管在患者中观察到无进展生存期和总生存期，但在第一次中期分析时，六个周期的依鲁替尼-利妥昔单抗继以持续依鲁替尼治疗在这些终点方面的优势超过了预先指定的优势阈值用氟达拉滨-环磷酰胺-利妥昔单抗治疗的结果与基于历史研究的预期相似或更好。由于目前在总生存率方面的优势是基于有限数量的事件，因此本试验中患者的长期生存率随访，以及骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病、继发性癌症的发生率和传染性并发症，将是重要的。

　　依鲁替尼-利妥昔单抗在高风险亚组中获得了优异的无进展生存期，包括Rai III期或 IV 期疾病、染色体 11q22.3 缺失和未突变IGHV 的患者。与fludarabine-环磷酰胺利妥昔单抗化学免疫治疗已被证明是在患者特别有效IGHV-mutated CLL，大约有一半的患者在这个处理开始后残留在缓解8到10年低风险亚群。对这一亚组患者进行更长时间的随访将提供额外的临床见解。

　　E1912 试验中关于依鲁替尼-利妥昔单抗治疗的安全性结果与之前基于依鲁替尼的治疗试验的结果一致。在依鲁替尼-利妥昔单抗组中，任何级别的房颤风险为 7.4%。最近报道的 Alliance 041202 试验对伊布替尼-利妥昔单抗一线治疗和伊布替尼单药治疗进行了测试，结果表明，在 65 岁 CLL 患者中，这两组的房颤发生率分别为 14% 和 17%或以上（中位年龄，71 岁）。65岁或以上、高血压病史和房颤病史是依鲁替尼治疗期间发生房颤的危险因素，这表明 E1912 试验中心脏并发症的发生率较低可能是由于与参与其他试验的患者（中位年龄为 67 岁）的汇总分析相比，患者人群更年轻（中位年龄为 58 岁）。E1912 试验中仅 1 名患者观察到可能由心律失常引起的不明原因或目击死亡，而在 Alliance 041202 试验中，361 名接受依鲁替尼治疗的患者中有 11 名（3%）发生了死亡。在 E1912 试验中接受依鲁替尼-利妥昔单抗治疗的患者发生 3 级或 4 级高血压的频率也低于 Alliance 041202 试验中的患者（18.8% 对 34%）。依鲁替尼-利妥昔单抗组 1.1% 的患者发生了严重出血事件（均为 3 级），没有发生致命事件。截至中期分析，在 E1912 试验中观察到一例非致命性心脏骤停。鉴于依鲁替尼的长期、无限期使用，我们将继续密切监测这一终点。

　　在 E1912 试验中观察到但在 Alliance 041202 试验中未观察到的基于依鲁替尼的疗法具有优异的总生存期，这是值得注意的，因为 E1912 试验中使用的化学免疫疗法比 Alliance 试验中使用的化学免疫疗法更有效。几个可能的因素可能有助于这些发现。首先，更有效的治疗可能对合并症较少的年轻 CLL 患者的生存前景做出更大贡献，与老年患者相比，这些患者死于无关原因的可能性更小。其次，更严重的治疗相关毒性作用，包括老年患者猝死风险的增加，可能抵消老年患者疾病相关死亡率的下降。Alliance 试验中接受积极治疗的患者（7% 接受依鲁替尼-利妥昔单抗治疗的患者）的死亡率高于 E1912 试验的参与者（1%）和非霍奇金淋巴瘤亚型研究报告的结果支持这一观点.

　　尽管 E1912 试验中所有接受依鲁替尼治疗的患者也接受了利妥昔单抗，但利妥昔单抗与依鲁替尼联合使用的益处尚不清楚。迄今为止，在 Alliance 041202 试验中未观察到依鲁替尼单药组和依鲁替尼-利妥昔单抗组之间的无进展生存期或总生存期存在差异，这一发现与依鲁替尼单药和利妥昔单抗的随机比较结果一致。一项主要涉及复发性 CLL 患者的试验中的依鲁替尼-利妥昔单抗。目前尚不清楚这些发现是否可以外推到 70 岁或更年轻的先前未经治疗的 CLL 患者。

　　总之，在70岁或以下的既往未治疗 CLL 患者中，6个周期的依鲁替尼-利妥昔单抗治疗联合依鲁替尼持续给药直至复发导致无进展生存期和总生存期优于 6 个月的患者氟达拉滨-环磷酰胺-利妥昔单抗的化学免疫治疗。然而，无限期使用依鲁替尼治疗与大量费用和潜在的长期毒性作用相关，并可能增加克隆选择导致耐药性的风险。更多详情可咨询下方微信。