阿帕他胺(apalutamide)治疗去势抵抗性前列腺癌的证据

　　apalutamide (阿帕他胺) 是第二代雄激素受体 (AR) 拮抗剂，旨在抑制 AR 介导的前列腺癌细胞增殖。在转移性去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 患者的 I 期和 II 期临床试验中初步取得有希望的临床疗效结果后，已在多项 III 期试验中研究了阿帕他胺。特别感兴趣的是开发有效的治疗方法来预防非转移性（nm 或 M0）CRPC 患者的疾病进展，尤其是那些具有快速前列腺特异性抗原 (PSA) 倍增时间的患者，这表明骨转移较短。自由生存并与显着的发病率和死亡率相关。最近公布了 III 期 SPARTAN 试验的结果，并报告了阿帕他胺相对于安慰剂在 nmCRPC 和高转移进展风险患者中的显着益处。该研究指出，无转移生存的主要终点以及几个相关的次要临床终点（包括症状进展时间）显着改善。这些结果导致美国食品和药物管理局 (US FDA) 于 2018 年 2 月批准 apalutamide 用于 nmCRPC 。

　　阿帕他胺（apalutamide）是一种合成化合物，是使用结构/活性关系指导的药物化学发现的。基于对前列腺癌细胞系 LNCaP/AR(cs) 中 AR 信号传导的激动剂和拮抗剂活性的初步评估，确定了进一步开发，该细胞系被设计为过度表达 AR。Apalutamide 在与比卡鲁胺相同的配体结合域中结合 AR，但具有更高的亲和力，并且与比卡鲁胺不同，在 AR 过表达的情况下保留完全拮抗剂活性。此外，与其他核激素受体相比，在竞争性结合试验中显示阿帕他胺对 AR 具有选择性。临床前研究还表明，阿帕他胺比比卡鲁胺更有效地损害 AR 核定位，从而更有效地损害 DNA 结合（这两个都是 AR 介导的转录调控的必要步骤）。在过表达 AR 的 LNCaP/AR(cs) 细胞的小鼠异种移植肿瘤模型中，阿帕他胺比比卡鲁胺更有效地减少了肿瘤体积，并且在减少每单位剂量的肿瘤体积和每单位稳态血浆水平方面比恩杂鲁胺更有效。在小鼠中测量时，阿帕他胺的肿瘤/血浆比率显着高于恩杂鲁胺的肿瘤/血浆比率，这被假设是由于阿帕他胺的血浆蛋白结合降低，并允许更强大的瘤内 AR 拮抗作用。阿帕他胺和恩杂鲁胺都被认为是大脑中 γ-氨基丁酸 (GABA)A受体的弱拮抗剂，据推测，这有助于使用恩杂鲁胺观察到的癫痫发作活动。然而，血脑屏障的外显率在两种药物中可能不同，因为在小鼠中测量的阿帕他胺脑水平低于治疗后的恩杂鲁胺水平，这表明阿帕鲁胺可能具有较低的致癫痫潜力。

　　SPARTAN（选择性前列腺雄激素受体靶向 ARN-509）是一项国际、随机、双盲、安慰剂对照的阿帕他胺 III 期试验，用于治疗 nmCRPC 患者。总共有 806 名患者被分配到阿帕他胺组，401 名患者被分配到安慰剂组。各组在基线特征方面非常平衡。两组的中位年龄均为 74 岁，从初始诊断到随机化的中位时间近 8 年。阿帕鲁胺组和安慰剂组在诊断时的中位 PSADT 分别为 4.4 个月和 4.5 个月。各组在 PSADT ⩽ 6 个月的患者比例 (71%)、骨保护剂的使用 (10%) 和 N1 疾病的存在 (16%) 方面也很平衡。

　　无转移生存期的主要终点显着有利于阿帕他胺组（40.5 个月与安慰剂组的 16.2 个月相比），代表使用阿帕他胺的转移发生延迟 2 年 [转移的风险比 (HR) 或死亡，0.28；95% 置信区间 (CI)，0.23–0.35；p< 0.001]。阿帕他胺的有利作用在所有预先指定的亚组中都是一致的。与安慰剂相比，阿帕他胺还与许多次要终点的改善结果相关。阿帕他胺组的中位 PFS 为 40.5 个月，安慰剂组为 14.7 个月（HR：0.29；95% CI：0.24-0.36；p< 0.001），而转移的中位时间为 40.5 个月，而安慰剂组为16.6 个月（HR：0.27；95% CI：0.22–0.34；p< 0.001）。两组均未达到症状进展的中位时间；然而，阿帕他胺显着改善了症状进展时间（HR：0.45；95% CI：0.32–0.63；p< 0.001)。在阿帕他胺组中，89.7% 的患者有 PSA 反应，而安慰剂组仅为 2.2%，而阿帕他胺组未达到 PSA 进展的中位时间，安慰剂组为 3.7 个月（HR：0.06 ；95% 置信区间：0.05–0.08)。在发表时，评估阿帕他胺对生存的影响还为时过早，因为仅发生了 24% 的事件（死亡）。尽管如此，阿帕鲁胺组未达到中位 OS，安慰剂组为 39.0 个月，显示出有利的风险比，但未达到统计学显着性（HR：0.70；95% CI：0.47-1.04；p= 0.07）。

　　两组中大多数停止治疗的患者继续接受美国 FDA 批准的（延长生命）治疗。阿帕他胺组 19%（155 人）和安慰剂组 53%（210 人）因疾病进展终止治疗，而阿帕他胺组 11%（85 人）和 7% 因 AE 终止治疗（28 分）在安慰剂组。近 80% 的安慰剂患者在 mCRPC 环境中接受了美国 FDA 批准的某种类型的治疗。在阿帕鲁胺组（所有患者的 46%）和安慰剂组（所有患者的 68%）中，最常用的后续治疗是雄激素信号抑制剂（阿比特龙或恩杂鲁胺）。在分析的时候，阿帕他胺组尚未达到 PFS2（从试验随机化开始的后续治疗的 PFS），安慰剂组为 39.0 个月。对于这一比较，阿帕鲁胺组的风险比非常有利（HR 0.49；95% CI：0.36–0.66，p< 0.0001)，代表早期使用 apalutamide 在第二次进展的时间上有 51% 的改善。尽管在安慰剂组中大量使用雄激素信号抑制剂作为后续治疗，但情况仍然如此。

　　基于在阿帕他胺组中观察到的显着临床获益，2017 年 7 月，独立数据和安全监察委员会一致建议取消该研究的盲法，并给予安慰剂组患者改用阿帕他胺的选项。基于这些数据，2018 年 2 月 14 日，美国 FDA 批准阿帕鲁胺用于治疗 nmCRPC 患者。

　　该试验的结果显示阿帕他胺（apalutamide）耐受性良好。AE 导致阿帕他胺组和安慰剂组分别有 10.6% 和 7.0% 的患者停止治疗。总体而言，在阿帕鲁胺组 45.1% 的患者和安慰剂组 34.2% 的患者中观察到 3 级或 4 级 AE。与归因无关的最常见 AE 包括疲劳（阿帕鲁胺组为30.4%对安慰剂组为21.1%）、高血压（24.8%对19.8%）、皮疹（23.8%对5.5%）、腹泻（20.3%对15.1%）、恶心（ 18.1%对15.8%）、体重减轻（16.1%对6.3%）、关节痛（15.9%对7.5%）和跌倒（15.6%对9.0%）。就感兴趣的或归因于药物的 AE 而言，最常见的是：骨折（阿帕他胺组11.7%对安慰剂组 6.5%）、头晕（9.3%对6.3%）、甲状腺功能减退（8.1%对2.0%）和精神障碍（5.1%对3.0%）。接受阿帕他胺治疗的患者中只有 0.2%（共 2 名患者）出现癫痫发作（均发生在有易感病症的患者中），而安慰剂组中没有发现癫痫发作。在阿帕鲁胺组中更常见的 AE 中，皮疹通常是低级别和自限性的，并且在停药后通常会有所改善，而甲状腺功能减退症通常没有症状，并且在已经接受甲状腺替代治疗的患者中观察到。然而，10 名接受阿帕他胺（apalutamide）治疗的患者出现了与死亡相关的 AE，常见的原因是心脏、脑血管或感染原因，而在安慰剂组中仅观察到 1 名此类死亡。

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