奈拉替尼(neratinib)和紫杉醇联合治疗HER2阳性转移性乳腺癌

　　奈拉替尼（neratinib）是一种有效的不可逆泛 ErbB 酪氨酸激酶抑制剂，在人类表皮生长因子受体 (HER)-2 阳性乳腺癌和其他实体瘤患者中已证明具有抗肿瘤活性和可接受的安全性。

　　方法：

　　这是一项 I/II 期、开放标签、两部分的研究。第 1 部分是一项剂量递增研究，以确定实体瘤患者中奈拉替尼加紫杉醇的最大耐受剂量 (MTD)。第 2 部分在 HER2 阳性乳腺癌患者的 MTD 中评估了该组合的安全性、有效性和药代动力学。

　　结果：

　　八名患者被纳入剂量递增研究；未观察到剂量限制性毒性，口服奈拉替尼240 mg 每天一次加静脉注射紫杉醇 80 mg m-2的 MTD在每个 28 天周期的第 1、8 和 15 天确定。第 2 部分共招募了 102 名 HER2 阳性乳腺癌患者。总的中位治疗持续时间为 47.9 周（范围：0.1-147.3 周）。常见的治疗突发不良事件（所有级别/3 级）包括腹泻（92%/29% 无 4 级）、周围感觉神经病变（51%/3%）、中性粒细胞减少（50%/20%）、脱发（46 %/0%)、白细胞减少 (41%/18%)、贫血 (37%/8%) 和恶心 (34%/1%)。三名 (3%) 患者因不良事件（口腔溃疡、左心室射血分数降低和急性肾功能衰竭）而停止治疗。在研究第 2 部分的 99 名可评估患者中，总缓解率 (ORR) 为 73%（95% 置信区间 (CI)：62.9–81.2%），其中 7 名 (7%) 患者获得完全缓解；另有 9 名（9%）患者病情稳定至少 24 周。既往接受过 0/1 治疗转移性疾病化疗方案且未接受拉帕替尼治疗的患者的 ORR 为 71%，接受过 2/3 治疗转移性疾病治疗且既往接受拉帕替尼治疗的患者的 ORR 为 77%。Kaplan-Meier 中位无进展生存期为 57.0 周（95% CI：47.7-81.6 周）。药代动力学分析表明来那替尼和紫杉醇之间没有相互作用。

　　结论：

　　奈拉替尼（neratinib）和紫杉醇的组合比奈拉替尼作为单一药物的毒性更高，但总体上可以通过止泻药和剂量减少来控制。联合疗法在 HER2 阳性乳腺癌患者中也表现出很高的反应率。正在进行一项 III 期试验，以评估这种组合在一线环境中的益处和风险。

　　传统上，转移性乳腺癌患者的长期生存率很低。人表皮生长因子受体 (HER)-2 是治疗乳腺癌的重要靶点，因为在大约 20-30% 的乳腺癌中观察到 HER2 表达增加，并且已被证明与更具侵袭性的肿瘤相关。HER2 靶向疗法的引入，如曲妥珠单抗和拉帕替尼，改善了晚期 HER2 阳性乳腺癌患者的预后。然而，并非所有患者都对抗 HER2 药物有反应，而其他患者会产生耐药性，临床研究中的进展时间和总生存期有限。因此，需要开发新的强效和选择性抗 HER2 药物，特别是对于先前治疗失败的患者。此外，如果组合在治疗剂量水平下是可耐受的，则可以通过包括抗HER2疗法与化学疗法或其他靶向药物组合的方案来实现抗肿瘤活性。

　　奈拉替尼（neratinib）是 ErbB 受体家族（表皮生长因子受体 (EGFR)/HER1、HER2 和 HER4）的强效口服不可逆酪氨酸激酶抑制剂，可与 ErbB 受体的细胞质结构域共价结合，从而阻止下游信号。奈拉替尼能够不可逆地抑制多种 ErbB 受体，并有效抑制对第一代 ErbB 受体酪氨酸激酶抑制剂（例如，吉非替尼）治疗耐药的 EGFR 和 HER2 表达细胞的增殖）。在 HER2 阳性乳腺癌患者的 I 期和 II 期临床研究中，来那替尼已证明具有抗肿瘤活性，包括既往接受过曲妥珠单抗治疗的患者，以及其他实体瘤患者。

　　体外和体内数据表明，奈拉替尼联合紫杉醇具有潜在的抗肿瘤活性。

　　奈拉替尼（neratinib）（每天 240 毫克）和紫杉醇（紫杉醇 80 毫克 m-2) 的毒性明显高于奈拉替尼作为单一疗法的毒性，但可以通过止泻药和减少剂量来控制。腹泻是最常见的治疗中出现的不良事件（所有级别和 3 级）；然而，它通常发生较早，是短暂的，不会导致治疗中断。尽管从药代动力学来看，奈拉替尼和紫杉醇之间不存在相互作用，但有必要对治疗中出现的副作用进行仔细的临床监测。这种组合在 HER2 阳性乳腺癌患者中也表现出很高的反应率，包括一线和二线或更高级别的患者。在未来的研究中应该仔细评估收益和风险。

　　尽管如此，这项研究的结果支持进一步评估奈拉替尼（neratinib）联合紫杉醇治疗 HER2 阳性乳腺癌患者的疗效。微信扫描下方二维码了解更多：