达拉非尼加曲美替尼组合的疗效和药代动力学特性

　　在初步分析中，达拉非尼和曲美替尼的组合在日本患有BRAFV600 突变的晚期黑色素瘤患者中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和耐受性，值得进一步研究。本研究评估了日本BRAFV600E/K 突变实体瘤（第 1 期）和黑色素瘤（第 2 期）患者中达拉非尼 150 mg 每天两次加曲美替尼 2 mg 每天一次的安全性和耐受性、药代动力学 (PK) 和初步疗效。第一阶段的主要目的是通过不良事件 (AE)评估安全性和耐受性，第二阶段的主要终点是评估确认的总体反应率 (ORR)。第一阶段的次要终点包括PK、确认/未确认ORR和反应持续时间 (DOR)。第 2 阶段的次要终点是PK、未确认的ORR、DOR、安全性和耐受性。该研究共招募了 12 名皮肤黑色素瘤患者（第 1 期 6 名，第 2 期 6 名），并接受了达拉非尼和曲美替尼的联合治疗。常见AE(≥50.0%) 包括发热 (75%)、天冬氨酸转氨酶升高 (67%)、外周水肿 (50%) 和鼻咽炎 (50%)。研究者评估的ORR在第一阶段的 5 名患者 (83%) 和 5 名患者 (83%；95% 置信区间，35.9-99.6；P< 0.0001) 在第 2 阶段。达拉非尼和曲美替尼的血浆浓度似乎在第 3 周达到稳定状态。总体而言，日本患者中达拉非尼加曲美替尼组合的疗效和PK特性与全球研究中观察到的相当。

　　BRAF 靶向治疗的进步通过改善治疗患者的预后改变了BRAF突变转移性黑色素瘤的治疗。这项日本 1/2 期研究的目的是评估达拉非尼和曲美替尼组合在 12 名日本BRAFV600E/K 突变阳性晚期实体瘤（1 期）和BRAF患者中的安全性和初步疗效V600E/K 突变阳性皮肤黑色素瘤（2 期）。第一阶段的目标人群是晚期实体瘤患者，但实际入组的6名患者是皮肤恶性黑色素瘤患者。在第2阶段，招募了6名皮肤恶性黑色素瘤患者，因此参与本研究的所有患者均为皮肤恶性黑色素瘤患者。1期6例患者（≥50%）中相对常见的AE为发热、天冬氨酸转氨酶升高、鼻咽炎、红斑、斑丘疹、血碱性磷酸酶升高、头痛、痤疮样皮炎、脱发和食欲下降。2 期 6 名患者中相对常见的 AE (≥50%) 是发热、外周水肿、天冬氨酸转氨酶升高和口腔炎。在第 1 阶段观察到的大多数 AE 在第 2 阶段也观察到，这表明尽管先前治疗史存在差异，但皮肤恶性黑色素瘤患者的 AE 类型和发生率没有重大差异。

　　在 1 期和 2 期合并的 12 名患者中，常见的 AE 是发热、天冬氨酸转氨酶升高、外周水肿、鼻咽炎、血碱性磷酸酶升高、口腔炎、红斑和头痛。这项日本研究中相对常见的 AE 在全球研究中进行的达拉非尼和曲美替尼组合的临床研究中也相对常见。

　　发热是我们研究中常见的 AE，也是全球联合研究中最常见的 AE。顺便说一句，据报道，当作为单一疗法给予 BRAF 抑制剂单药治疗时，发热是 16-26% 的常见 AE。在目前的研究中，所有 9 名观察到发热的患者均在治疗开始后 8 周内观察到首次发热，而在进行的一项全球临床研究中，首次发热发生的中位时间据报道是治疗开始后 4.3 周。因此，在达拉非尼和曲美替尼联合用药期间，日本人和其他种族之间的发热似乎没有什么区别。基于这些发现，日本患者中达拉非尼和曲美替尼的组合似乎与参与全球临床研究的患者几乎没有什么不同。

　　12 名患者中有 2 名证实了导致治疗中断的 AE，12 名患者中有 2 名需要因 AE 而减少剂量（一名患者同时经历了这两种情况）。然而，在 9 名患者中没有报告导致剂量减少或停药的 AE。AE 可以通过对症治疗或研究产品的剂量中断来控制。安全性数据的评估显示，日本患者对达拉非尼（150 毫克，每天两次）和曲美替尼（2 毫克，每天一次）联合治疗的耐受性普遍良好，证实了联合治疗的可控安全性。

　　在 2 期研究中，达拉非尼和曲美替尼联合作为不可切除或转移性疾病的一线治疗的疗效显示出稳健的缓解率（83%），研究者评估和独立评估（就确认的 ORR 而言）一致，在日本患者，这足以证明进一步的临床开发是合理的。此外，日本患者与全球研究患者对达拉非尼和曲美替尼联合治疗的反应率似乎没有重大差异。在第一阶段的 PFS 评估中，无论是研究者的评估还是独立的评估，6 名患者中有 3 名患者的 PFS 为 40 周或更长（最多 65.1 周）。在本研究的第 2 阶段，6 名患者中有 3 名确诊为 PD。研究者评估的这三名患者的 PFS 范围为 19.1-47.9 周，这与独立评估大致一致。根据研究者的评估，中位反应持续时间为 32.1 周，根据独立评估为 45 周。据报道，迄今为止进行的临床研究中，中位 PFS 为 9.3-11.4 个月，中位反应持续时间为 9.2-13.8 个月。因此，第一阶段的中位 PFS 和反应持续时间与迄今为止进行的临床研究结果相似。本研究纳入的患者均为V600E突变阳性恶性黑色素瘤患者，未获得V600K突变阳性恶性黑色素瘤患者的临床资料。因此，未来需要积累临床数据来评估日本 V600K 突变阳性恶性黑色素瘤患者的疗效。

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