乐伐替尼/仑伐替尼的免疫调节活性

　　血管生成抑制剂，如乐伐替尼/仑伐替尼和索拉非尼，以及免疫检查点抑制剂 (ICI)，纳武单抗，用于抗癌治疗晚期肝细胞癌 (HCC)。包含血管生成抑制剂和ICI的联合治疗是改善HCC患者临床获益的有希望的选择，并且临床试验正在进行中。在这里，我们研究了乐伐替尼（一种多受体酪氨酸激酶抑制剂，靶向血管内皮生长因子受体 1-3、成纤维细胞生长因子受体 1-4、血小板衍生生长因子受体 α、KIT和RET）的抗肿瘤和免疫调节活性 和乐伐替尼联合抗程序性细胞死亡 1 (PD-1) 抗体在 Hepa1-6 小鼠HCC同基因模型中的联合抗肿瘤活性。我们发现乐伐替尼和索拉非尼在免疫缺陷小鼠中的抗肿瘤活性没有差异，但乐伐替尼在免疫活性小鼠中显示出比索拉非尼更有效的抗肿瘤活性。乐伐替尼的抗肿瘤活性在免疫活性小鼠中比在免疫缺陷小鼠中更强，并且会因CD8+T 细胞耗竭而减弱。在免疫活性小鼠中，与单独治疗相比，乐伐替尼加抗PD-1 抗体治疗导致更多的肿瘤消退和更高的反应率。单细胞RNA测序分析表明，在有或没有抗PD-1 抗体的情况下，乐伐替尼治疗降低了单核细胞和巨噬细胞群的比例，并增加了CD8+T 细胞群的比例。这些数据表明乐伐替尼具有免疫调节活性，有助于乐伐替尼的抗肿瘤活性，并在与抗PD-1 抗体联合治疗时增强抗肿瘤活性。因此，乐伐替尼加抗PD-1 抗体的联合治疗值得进一步研究对抗晚期HCC。

　　在这项研究中，我们使用了C57L / J小鼠Hepa1-6肿瘤模型为肝癌同源模型，调查乐伐替尼/仑伐替尼的免疫调节活性的抗肿瘤活性的作用。FCM 分析和 viSNE 分析显示 CD8+T 细胞群约占Hepa1-6 肿瘤组织中 CD45+TIL 的30%，许多 CD8+T 细胞表达免疫检查点受体，如 PD-1 和 TIM-3。因为已知具有 PD-1 和 TIM-3 双重表达的CD8+T 细胞表现出最严重的耗竭表型，我们的结果表明 CD8+Hepa1-6 肿瘤组织中的 T 细胞在药物治疗前已经被 Hepa1-6 肿瘤组织来源的新抗原激活了不止一次。Hepa1-6 肿瘤模型的这种免疫活性表型与在 CD8+T 细胞耗竭条件下观察到的肿瘤生长速率的显着增加一致。基于这些数据，我们认为 Hepa1-6 同源小鼠肿瘤模型是 T 细胞发炎的 HCC 临床前模型，可用于检查乐伐替尼对抗肿瘤免疫的免疫调节作用。事实上，发炎的肿瘤表型可能作为 HCC 的少数存在。

　　我们之前观察到，乐伐替尼/仑伐替尼调节与肿瘤相关巨噬细胞减少和 CD8+中干扰素-γ 产生增加相关的癌症免疫。CT26 小鼠结直肠癌同基因肿瘤模型中的 T 细胞（Y. Kato, K. Tabata，未发表数据）。因此，我们使用 Hepa1-6 同源小鼠肿瘤模型来研究乐伐替尼与索拉非尼相比的抗肿瘤和免疫调节活性，索拉非尼一直是一线晚期 HCC 的标准护理药物。我们证明，在使用免疫缺陷小鼠的 Hepa1-6 小鼠 HCC 肿瘤模型中，乐伐替尼和索拉非尼的抗肿瘤活性相当，但在使用免疫活性小鼠的 Hepa1-6 肿瘤模型中，乐伐替尼的抗肿瘤活性比索拉非尼更有效。此外，乐伐替尼（而不是索拉非尼）的抗肿瘤活性被 CD8+显着降低T 细胞耗竭。这些数据表明乐伐替尼显示出免疫调节活性，尤其是对 CD8+T 细胞群，并且这种作用有助于乐伐替尼在免疫活性条件下具有强大的抗肿瘤活性。尽管乐伐替尼的免疫激活机制的细节仍不清楚，乐伐替尼和索拉非尼对癌症免疫的不同影响可能是由于它们不同的激酶抑制谱的差异造成的。索拉非尼相比，乐伐替尼/仑伐替尼具有针对VEGFR更有效的抑制活性小号和FGFR小号.抑制这些通路可能会提高肿瘤微环境中的癌症免疫力，因为 VEGFRs 和 FGFRs 信号在免疫反应中起抑制作用。尤其是，VEGF 是一种充分表征的免疫抑制因子。越来越多的证据表明，VEGF 会抑制免疫细胞群（如 T 细胞和 DC）的成熟和活性，但仅抑制 VEGF 信号传导是否足以激活抗癌免疫仍然未知。在免疫缺陷小鼠中，乐伐替尼和索拉非尼表现出相似的抗肿瘤活性，主要是通过抑制靶向 VEGF 受体的血管生成；然而，只有乐伐替尼通过 CD8+在免疫活性小鼠中显示出增强的抗肿瘤活性T细胞。需要进一步研究以了解乐伐替尼和索拉非尼在诱导抗肿瘤免疫方面的这种差异是由 VEGFR 信号通路抑制程度的差异、其他激酶（如 FGFR）靶向的差异还是联合用药引起的这2个因素。

　　总之，我们发现乐伐替尼/仑伐替尼的抗肿瘤活性依赖于 CD8+T 细胞的存在，乐伐替尼/仑伐替尼联合抗 PD-1 Ab 的联合治疗显着减少了肿瘤体积，并显示出优于单一治疗的抗肿瘤活性。 T 细胞发炎的小鼠同基因 Hepa1-6 HCC 肿瘤模型。这些结果表明乐伐替尼具有免疫调节活性，可增强其抗肿瘤活性，并且乐伐替尼联合抗 PD-1 Ab 治疗可能是基于免疫的癌症治疗的有前景的组合策略。乐伐替尼联合抗 PD-1 Ab 联合治疗的进一步临床研究正在进行中，作为 HCC 患者的潜在治疗策略。微信扫描下方二维码了解更多：