间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL) 是一种罕见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，其中超过 50% 的病例具有异常的核磷蛋白 (NPM)-间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 融合蛋白。雷帕霉素 (mTOR) 抑制剂依维莫司的机制靶点和 ALK 抑制剂克唑替尼都已在 ALK 阳性癌细胞系中显示出有希望的抗肿瘤活性。然而，尚未研究它们的组合效果。
我们评估了依维莫司和克唑替尼在 ALK 阳性 ALCL 细胞系 Karpas 299 和 SU-DHL-1 以及肺腺癌细胞系 NCI-H2228 中的抗增殖作用。
结果我们发现，在 Karpas 299 和 SU-DHL-1 细胞中，依维莫司和克唑替尼均以剂量依赖性方式有效抑制细胞生长。这些药剂的组合协同抑制两种细胞系的增殖。克唑替尼下调依维莫司诱导的异常 AKT 和 ERK 磷酸化。在 ALK 阳性 ALCL 细胞中，与单用依维莫司或克唑替尼相比，联合治疗还显着增加了 G0/G1 细胞周期停滞、DNA 损伤和细胞凋亡。在 Karpas 299 异种移植模型中，联合治疗比单一治疗具有更强的抗肿瘤作用，体重没有显着变化。依维莫司和克唑替尼的协同作用也在 ALK 阳性肺腺癌细胞系 NCI-H2228 中重现。
结论：
克唑替尼联合依维莫司可协同抑制 ALK 阳性 ALCL 细胞的增殖。我们的结果表明，这种新型组合值得在 ALK 阳性 ALCL 患者中进行进一步的临床开发。
在这项研究中，依维莫司、mTOR 抑制剂和 ALK 抑制剂克唑替尼的组合在 ALK 阳性临床前模型中显示出协同抗肿瘤活性。我们显示依维莫司增加了 ALK 阳性 ALCL 细胞中的 AKT 和 ERK 磷酸化。克唑替尼与依维莫司联用通过消除依维莫司诱导的异常 AKT 和 ERK 磷酸化显示出协同的细胞毒性。此外，这种联合治疗显着增加了 G0/G1 细胞周期停滞、DNA 损伤和细胞凋亡。此外，这种抗增殖活性可以转化为 ALCL体内异种移植模型。
我们的结果表明，一方面，这种新型组合的协同抗增殖作用表明，ALK 抑制可以通过抑制下游 PI3K/AKT 和 Ras/ERK 信号通路来帮助克服 ALK 阳性 ALCL 细胞中的依维莫司耐药性。此外，依维莫司对 mTORC1 和 p70S6K 下调的影响通过添加克唑替尼得到加强。另一方面，克唑替尼对 mTOR 磷酸化的影响较小，尤其是对 AKT 的下游靶标 Ser2448。添加依维莫司可以克服克唑替尼的这种局限性。在我们测试的三个 ALK 阳性细胞系中，添加到克唑替尼中的依维莫司进一步均匀地降低了 mTOR 磷酸化。最近，克唑替尼和另一种 mTOR 抑制剂替西罗莫司之间的协同作用，Redaelli 等人报道了在 ALK 阳性 ALCL 细胞系中的。在他们的研究中，联合治疗抑制了体外和体内的肿瘤生长，以及在 G0/G1 期出现明显的细胞周期阻滞，这与我们的研究一致。此外，我们的研究强调了 ALK 和 mTOR 抑制剂的协同抗肿瘤作用是由增强的细胞凋亡介导的详细机制，这是由于有效抑制 mTOR 信号传导的上游和下游。这些结果表明，联合治疗可以克服抗 ALK 或抗 mTOR 单药治疗的局限性。然而，依维莫司或克唑替尼对 4E-BP1 磷酸化的影响在所测试的细胞系中并不一致。之前的一项研究表明，雷帕霉素可以在 6 小时内诱导 4E-BP1 磷酸化，尽管最初是在 3 小时内进行抑制。克唑替尼还可以在 ALK 阳性肺癌细胞中诱导 4E-BP1 磷酸化，尽管其确切机制尚不清楚。克唑替尼和依维莫司的组合没有改变 Karpas 299 细胞中的 4E-BP1 磷酸化，而它显着降低了 SU-DHL-1 和 NCI-H2228 细胞中的 4E-BP1 磷酸化。在以前的研究使用肺癌细胞，雷帕霉素诱导的4E-BP1磷酸化可以通过BKM120（PI3K抑制剂）或BEZ235（一个PI3K / mTOR的双激酶抑制剂）来取消执行的处理。因此，推测 PI3K 抑制可能适用于克服克唑替尼和依维莫司联合治疗的局限性。微信扫描下方二维码了解更多：
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