达拉非尼和曲美替尼在转移性BRAF突变甲状腺癌中的间歇给药

　　一项关于持续给药达拉非尼联合或不联合曲美替尼治疗转移性甲状腺癌的多机构、随机 II 期试验正在进行中。其他癌症的临床前证据和新出现的临床经验支持评估这两种药物的间歇给药以实现更持久的反应，同时具有更好的耐受性和成本效益。

　　患者：连续 2 名有症状、转移性放射性碘耐药BRAFV600E突变的甲状腺乳头状癌且体力状态不佳的患者最初接受达拉非尼 150 mg 每天两次加曲美替尼 2 mg 每天一次治疗，首先是每天连续给药，然后是 5 次。每周工作和三周休息的时间表。

　　结果：两名患者在开始治疗后均表现出快速的临床改善。他们还指出，在过渡到间歇给药方案后，治疗耐受性有所提高。它们分别在治疗开始后的 27 个月和 18 个月以及使用间歇给药的第一次中断开始后的 15 和 13 个月继续显示出抗肿瘤活性的证据。

　　结论：在这些连续患者中实现持久的姑息治疗支持在BRAFV600E突变的甲状腺乳头状癌中评估达拉非尼和曲美替尼的间歇给药方案。正在进行的每日连续给药的 3 期试验和随后的间歇给药试验的结果，正如在其他癌症中所测试的那样，将需要确认甲状腺癌的间歇给药策略可以预防耐药疾病，提高耐受性，并减少护理费用。

　　转移性BRAFV600E突变的甲状腺乳头状癌非常罕见，新疗法的开发需要多机构参与。我们报告了在附属于学术机构的一个社区癌症中心治疗的连续两名患有严重合并症的患者的令人鼓舞的结果。两名患者都出现了危及生命的转移性甲状腺乳头状癌，并且不是索拉非尼或最近批准的药物乐伐替尼的候选者。虽然尚未在标签中，但如果肿瘤是BRAFV600E，现在通常使用 BRAF 抑制剂（如达拉非尼）治疗这些癌症突变——正如现在治疗黑色素瘤的常见做法。曲美替尼是一种口服 MEK 抑制剂，也被批准作为治疗黑色素瘤的单一药物 。我们无法评估这两种药物在这两名患者中诱导反应的个体贡献。然而，与单独使用达拉非尼 (dabrafenib)直接相比并与单独使用曲美替尼 (trametinib) 的报告数据进行比较。我们必须等待刚刚完成的随机试验 (NCT01723202)的结果，以确认该组合增加了BRAFV600E 的益处。突变的甲状腺乳头状癌。这里介绍的两名患者的经验表明，使用这两种药物是可行的，并表明即使在严重合并症的情况下，这种方法也是有效的。然而，这两个经验更进一步，通过证明停止治疗三周并不会导致疾病的严重进展，正如在停止一些酪氨酸激酶抑制剂（包括索拉非尼）后所观察到的那样。相反，这些患者证明了相反的情况：即使在八周周期中间歇性地停止达拉非尼和曲美替尼三周，也有可测量的抗肿瘤作用的持续证据。这些观察结果支持这样的假设，即暴露于这些药物的细胞可能会变得依赖于它们的持续增殖，并且间歇性地停止这些药物可能会提高疗效。这些发现与BRAFV600E突变的晚期黑色素瘤的临床前观察结果一致。

　　在间歇给药的情况下，先前的剂量减少并不妨碍持续疗效，正如患者 1 所证明的那样。剂量减少和停药期通常用于管理不良事件。两名患者都经历了相当少的不良事件，并且间歇性给药没有累积毒性，使他们能够恢复积极的生活方式，在很大程度上不受抗癌治疗的阻碍。

　　保留疗效、更好的耐受性和降低药物采购成本的潜力支持在与 BRAF 突变相关的某些恶性肿瘤中进一步开发达拉非尼加或不加曲美替尼的间歇给药方案。美国国家癌症研究所赞助的关于间歇性与连续给药达拉非尼和曲美替尼治疗晚期黑色素瘤的随机试验 (NCT02196181) 可作为设计BRAFV600E突变甲状腺癌类似研究的基础。微信扫描下方二维码了解更多：